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心房細動の新規抗凝固薬:1日1回か2回か?:CardioSourceより

American College of Cardiologyの"CardioSource”というサイトにNOACの服用回数に関する総説が掲載されています。
知識の整理になりますので,大事なところだけ要約してみます。
http://anticoagulation.cardiosource.org/Hot-Topics.aspx

【心房細動の新規抗凝固薬:1日1回か2回か?】

ダビガトラン:1日1回か2回かを比較した第2相試験はひとつ
<BISTRO II研究>:股関節または膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)予防
有効性,出血率は同等。安定期の薬剤暴露も同等
・1日1回のほうがピーク−トラフの濃度差大。Cmax(最大血中濃度)と有効性安全性とはより強い相関あり
・このことは,VTE予防に比べて血栓塞栓症の高リスク状態である心房細動やVTE治療における用法選択の参考になる

リバーロキサバン:2つの試験あり
<ODIXa-DVT試験>
・40mg1日1回は20mg1日2回に比べ出血や血栓のリスクを増やさず(第2相)
・第3相では20mg1日1回が採用
・はじめ3週間は15mg1日2回:その方がCmin(最小血中濃度)がより高くなる→急性期には良い(”intensified effect")
・この投与法は、VTE予防に最適とされる10mg1日1回とは異なる
・ROCKET-AF試験は20mg1日1回が採用された。これはVTEの予防と治療における第2相試験の結果に基づく

<ATLAS ACS-TIMI46試験>
・急性冠症候群対象
・1日1回投与はより高いピークとより低いトラフを示す
1日1回はより出血が多い傾向だった
・副次評価項目では両者と同じ結果
・よってこうしたケースでは1日2回が臨床的に有利と考えられ、第3相試験では1日2回が採用

アピキサバン
<APROPOS試験>
・効果と安全性は用量依存性であり、投与回数に依存しなかった(第2相)
・第3層では2.5mg1日2回が採用された。

<AVERROES, ARISTOTOKE>
・5mg1日2回:出血を増やすことなく、効果を増強される用量として設定

<APPRAISE試験>
・急性冠症候群後の高リスク患者
・抗血小板薬にアピキサバン1日1回投与
・20mg1日1回は10mg1日2回よりやや大出血が多い(統計的に有意でない)
・このためAPPRAISE-2では5mg1日2回が採用
・結果はプラシボ+抗血小板薬より出血大、効果同じ

エドキサバン
<Weltzらの研究>
・大出血は1日のトータル投与量に比例
・ただしエドキサバン30mgも60mgも1日1回ではワルファリン群と有効性安全性に差はなし
30mg1日2回は60mg1日1回より出血が多い傾向
・AUC(総曝露量)は同じ
・1日2回の方が出血が多いのは、1日1回のより高いCmaxとより低いCminが、直感とは反対に出血を減らすことに関係していることを示す。
・このことは低いCminが出血を減らすのに最良だったことを示唆する
・このためENGAGE AF-TIMI 48試験では30mg、60mg1日1階が採用された
・また30mg1日1回はVTE予防、60mg1日1回はVTE治療に採用された

Darexaban
<RUBY〜1試験>
・第2相
・10.30,60mg1日1回または2回
・抗血小板薬2剤と併用
・用量依存性に2〜4倍出血増加
・直感に反し、1日2回で出血多い(統計的に有意ではない)


患者アドヒアランス
・上記のような薬物動態学的考察以外に患者アドヒアランスの面で投与回数は、リアル・ワールドにおいて重要
・少ない投与回数が良好なアドヒアランスをもたらすエビデンスが示されている
・アドヒアランスは抗凝固療法の良好な管理には決定的な役割あり
・他のすべてが等しければ、1日1回がより忍容性あり

結論
・薬物動態と病態生理学的考察は異なる状況下でのNOACの用法用量選択を支配する考え方である。それは他のすべてが等しければ、1日1回のほうがより便利で良いコンプライアンスをもたらすという前提に基づく。脳卒中/VTE予防においては1日1回投与は24時間未満での強い抗凝固作用をもたらし、十分な血栓塞栓予防効果を示す。しかるによりコンスタントなレベルというのは1日2回で達成でき、既に血栓を有する患者の治療においてはより適切といえる。しかし最新のデータは、薬剤選択に新たな原則をもたらし、異なるNOAC間での予期しないような差異を浮き彫りにしている。こうした新しいデータなさらなる探求と評価を必要としている。

### 長くなってすみません。乗りかかった船です(笑)。多くの場合、1日2回のほうがCmaxとCminとの差が小さく、より安全かつ効果が高いと考えられており、私自身もそう思っていたのでですが、そのような結果も多く認められますが、必ずしも全部の試験でそうしたデータが出ているわけではないようです。この辺り、NOACが一筋縄ではくくれないものを感じます。

「他の全てが等しければ」1日1回の方がいい。そうですが、「他のすべて」つまり薬物動態やエビデンスをどこまで「等しい」と考えるかが臨床家によって異なるのかもしれません。

大急ぎで訳したので、内容に誤りやわかりにくい箇所があるかもしれません。ご指摘いただければ幸いです。
by dobashinaika | 2013-12-17 01:02 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

エドキサバンを含む4つの新規抗凝固薬のメタ解析:Lancet誌より

Lancet 12月4日付オンライン版より

Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials
doi:10.1016/S0140-6736(13)62343-0


【疑問】エドキサバンを含む4つの新規抗凝固薬全体としてワルファリンと比較した場合、有効性と安全性はどうか?

【方法】
・RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, and ENGAGE AF—TIMI 48の4つのNOAC vs.ワルファリンに関するメタ解析。
・71,683人対象
・主要アウトカム;脳卒中/全身性塞栓症、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、全死亡、心筋梗塞、大出血、頭蓋内出血、消化管出血
・ランダム効果モデル

【結果】
1)NOAC42411人、ワルファリン29722人

2)脳卒中/全身性塞栓症:NOACの方が19%減少(RR 0·81, 95% CI 0·73—0·91; p<0·0001)

3)出血性脳卒中;上記1)の結果に最も影響あり (0·49, 0·38—0·64; p<0·0001)

4)全死亡;NOACで有意に減少(0·90, 0·85—0·95; p=0·0003)

5)頭蓋内出血;NOACで有意に減少(0·48, 0·39—0·59; p<0·0001)

6)消化管出血:NOACで有意に増加(1·25, 1·01—1·55; p=0·04)

7)脳卒中/全身性塞栓症については重要なサブグループにおいて、異質性はなかった

8)NOACは、TTR(施設の)66%未満のワーファリン管理群対照の時では66%以上の群対照時に比べで大出血が有意に減少(0·69, 0·59—0·81 vs 0·93, 0·76—1·13; p for interaction 0·022)

9)NOAC低用量群:脳卒中/全身性塞栓症はどれも同様に減少(1·03, 0·84—1·27; p=0·74)

10)NOAC低用量群:出血は減少傾向(0·65, 0·43—1·00; p=0·05)だが、虚血性脳卒中は増加させた(1·28, 1·02—1·60; p=0·045)

【結論】4つのNOACを含むメタ解析としては初。NOACはワルファリンに比べ、脳卒中、頭蓋内出血、全死亡、大出血において好ましいリスクベネフィットを有した。しかし消化管出血は増加させた。NOACの相対的な有効性と安全性は広い患者層で同様であった。今回の知見は、脳卒中減少対策におけるNAOCの包括的な特徴を臨床家に提供する。

### もうエドキサバンを含む4つのNOACのメタ解析がでています。全体に予想された結果と言えます。消化管出血の増加はダビガトラン150、リバーロキサバン、エドキサバン60で有意に増加したことが効いています。低用量で虚血性脳卒中が増加したのはダビガトラン110とエドキサバン60でそのようなサブ解析結果がでています。

また施設のTTRではありますが、66%未満だとよりNOACが安全という数字も、参考になるかもしれません。

あまりざっくりとしたくくりは誤解を招きますが一応今回知見をまとめると、NOACは概ねワルファリンより安全かつ有効。INR管理の良くない場合は特に。消化管出血高リスク例、虚血性脳卒中高リスク例では種類や用量に注意、という感じですね。ただ、こうしたメタ解析でも答えが出ないのは腎機能低下者、高齢者といった外的妥当性が適応しにくい場合の使い方ですね。
by dobashinaika | 2013-12-09 19:42 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

3つの新規抗凝固薬の使い分けシェーマ日本語版:Clinical Cardiology誌より

11がつ28日にご紹介したCamm先生の3NOACの使い分けに関する私見に関するブログへのアクセス数が大変多く、お問い合わせもありましたので、とりあえず日本語にしてみました。参考にしてください。
Clinical Cardiology DOI: 10.1002/clc.22204
3つの新規抗凝固薬の使い分けシェーマ日本語版:Clinical Cardiology誌より_a0119856_0221119.jpg


この図の根拠としては
・大出血:ダビ110とアピで(ワルファリンより)少なかった
・消化管出血:ダビ150とリバーロで増加した
・虚血性脳卒中:ダビ150のみが少なかった
・虚血性心疾患:ATLAS ACS2 TIMI51でリバーロ(2.5ですが)が他の抗血小板薬より優っていた
・ダビ150と110は心筋梗塞を増加させた(RELYオリジナル)

等が挙げられています。

ただし脳卒中の二次予防で、なぜダビガトランが挙げられていないかについては記載がなかったようで、またそうしたエビデンスも私の記憶ではこれまで見当たらなかったように思います(違ってたらすみません)。

私としては、前にも述べたように各カテゴリーが並列に並べられているのはわかりやすい反面、ちょっと違和感があります。

まず絶対恣意的にはなれないカテゴリーとして薬剤特性、特に腎機能の縛りがありますので、それをクリアして後、安全性と有効性のどちらを重視すべき患者層を考える。その後にやや細かいところを考えるという手順が良いのではと思います。
その上で患者選好はまた違う次元として考える。

私の3NOACチョイスの際のアルゴリズムはそんな感じです。

以前のブログはこちら
http://dobashin.exblog.jp/19064861/
by dobashinaika | 2013-12-05 00:26 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

新規抗凝固薬の使い分けをどうするか;オピニオンリーダーの私見を読む:Clin Cardiol誌より

Clinical Cardiology 11月19日付オンライン版より

Practical Considerations for Using Novel Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation
DOI: 10.1002/clc.22204


2012ESCガイドラインの筆頭autherであるJohn Camm先生らによる、新規抗凝固薬についての実践的考え方に関するレビューが出ています。
その中の図2は、大変注目です。
新規抗凝固薬の使い分けをどうするか;オピニオンリーダーの私見を読む:Clin Cardiol誌より_a0119856_23541662.png


間接比較である限界を認識しつつも、サブ解析その他からある程度導き出される新規抗凝固薬のチョイスに関する考え方が、ある意味大胆に提示されています。

以前書いたようにARB、DDP4阻害薬、抗認知症薬、スタチンなどなど、予防薬の使い分けについては、肝代謝か腎代謝か、1日1回か2〜3回か、コストは安いか、発売が早くて使い慣れているか、MRさんが〇〇という分子薬理的違いを言ったから、講演会で高名な先生がこう言っていたから、こないだ患者さんに使ったら感触が良かったから、、などと言った「医者の事情」「(一部)患者の事情」「薬理作用」「(もしかすると)製薬会社の事情」などのカテゴリーを根拠に選ばれる事が多いでしょう。
直接比較がない以上、クラス内の使い分けはエビデンスに基づく、あるいはエビデンスが入り込む余地は多くはないと思われます。

一方NOACはどうでしょうか?やはり再三このブログで申しておりますし、Camm先生も強調しておられるように、仲介とされるワルファリン群の患者背景がかなり違います。違ったものを仲介とした比較にそう大きな意味は無いと思われます。ましてやサブ解析となりますと、もっと背景因子の異なる患者群同士の比較となりますので、その比較にどれだけ意味があるのか、その取扱には十分注意すべきと思われます。

とはいえ、上記のARB, スタチンにおいて病態生理や医者の好みと言った要素への依存度の大きかったのと比較すると、やはり間接比較がそれなりに出来る分だけNOACはエビデンスBased比較への依存度が上記薬剤よりは大きく考えることができるかとは思います。

そういう意味では、この図はエビデンスにこだわりを持つ専門医にとってはかなり使えるという印象を持ちます。
ただ、非専門医、プライマリケア医はこうした使い分けの考え方は、やはり細かな差異にこだわっているという印象があり、ここまでの使い分けを強いるのは酷かもしれません。
むしろ最下段の「Patient preference」の占める要素が大きいように思われます。
その意味で「Patient preference」は上記項目とは次元の違う、別の段に記されるべきかもしれません。

使いわけに対する私の見解は以前のブログで書きましたので参照してください。
http://dobashin.exblog.jp/18677495/

これをもとにCamm先生のシェーマの改訂版を作成しようと一瞬思いましたが、うまくできたらそのうち(いつになるか不明ですがw)アップしてみます。
by dobashinaika | 2013-11-28 23:56 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

心房細動抗凝固療法のアウトカムに性差はあるか?:Am J Cardiol誌より

Am J Cardiol 11月14日オンライン版より

Meta-analysis of Gender Differences in Residual Stroke Risk and Major Bleeding in Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation Treated With Oral Anticoagulantsdoi:10.1016/j.amjcard.2013.10.035

【疑問】非弁膜症性心房細動に対する抗凝固療法のアウトカムに性差はあるか?

【方法】
・ワルファリンかNOAC服用中の非弁膜症性心房細動患者の脳血管障害/全身性塞栓(CVA/SE)リスク、大出血リスクと性別の関係を評価した論文のメタ解析を施行
・“Gender”, “AF” and “CVA(脳血管障害)”で検索し64のRCTを検索
・基準に合致した6試験が対象

【結果】
1)ワルファリン服用下CVA/SE:女性は男性に比べて多い:オッズ比1.279 (95%CI 1.111-1.473; P=0.001)

2)NOAC服用下CVA/SE:男女の有意差なし:オッズ比 1.146 (95%CI-0.97-1.354)

3)大出血:NOAC服用例では女性で少なかった

【結論】
・ワルファリン服用中の心房細動の女性はCVA/SEリスクが男性より高く、出血リスクは同等。NOACではCVA/SEリスクは男女同等で、出血リスクは女性で低い。このことは、女性ではワルファリン服用時よりNOAC服用時の方が、ネットクリニカルベネフィットが増加することを示唆する。

### 女性そのものが心原性脳塞栓のリスク事に関する検討はいくつかなされ、この大規模コホート研究では高齢者高リスクでは女性もリスク因子となりうることが報告されています。
http://dobashin.exblog.jp/15489568/

また抗凝固薬によるアウトカム自体の性差ではSPORTIF pooled analysysに同様の結果が報告されています。
http://www.ebm-library.jp/att/detail/61024.html

さらにワルファリンとNOACで性差に違いある点も興味を引きます。
ただ上記のpooled analysisでは直接トロンビン阻害薬キシメガラトランのほうがワルファリンよりも性差が付いたようです(この研究が今回のメタ解析の対象7なのかアブストラクトからは不明ですが)。

機序は何でしょうか?すみません。よく知りません。血管の脆弱性、各凝固因子活性の違いなど想像されますが、はっきり記載した論文を見たことがありません。脳血管専門医や凝固系の専門医に今度、聞くことにします。
by dobashinaika | 2013-11-19 00:35 | 抗凝固療法:リアルワールドデータ | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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