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ダビガトラン、リバーロキサバンの凝固能検査への影響:T/H誌

Influence of dabigatran and rivaroxaban on routine coagulation assays
M. Van Blerk et al
Thrombosis and Haemostasis 2015: 113/1 (Jan) pp. 1–220


疑問:ダビガトランとリバーロキサバンは、日常臨床でよく使うPT, aPTTにどう影響するのか?

方法:
・ベルギーでPT, aPTTを測定しているほとんどすべての研究所(189/192)が参加

結果:
1)ダビガトラン、リバーロキサバンとも血中濃度と試薬に応じてPT,aPTTを著明に延長させた

2)PTの試薬はダビガトランよりリバーロキサバンにより強く影響を受けた

3)aPTTの試薬はリバーロキサバンよりダビガトランにより強く影響を受けた

4)PTの試薬の中ではネオプラスチンRがリバーロキサバンの感度が最も高い。イノビンとトロンボレルSは最も感度が低い

5)従来のPT-INRでは試薬間の格差がより増える

6)aPTTの試薬ではアクチンFSLがダビガトランの感度が最も低く、その他はそれよりわずかに良い

7)ダビガトランがあると、低トロンビン濃度の試薬で測定した場合フィブリノーゲン濃度が不当に低く出る

8)ダビガトランがあると、トロンビンベイストの活性測定によるアンチトロンビンのレベルを過大評価してしまう

9)リバーロキサバンがあると、Xa因子ベースとの測定法によるアンチトロンビンのレベルを過大評価してしまう

10)器材による差はどちらにも認められた

結論:ダビガトランとリバーロキサバンが日常、広く使用されている試薬や器具による凝固能測定に与える影響が明らかとなった。

### 発売当初は、NOACのマーカーチェックが話題となりましたが、最近はあまり聞かなくなりました。どの医療施設でも処方が軌道に乗ったあとはワーファリンのPT-INRのようには測定はしないと思います。わたしはダビガトランに関しては、導入当初2〜3回aPTT、腎機能、Hbを測定しますが、その後は下痢、脱水、出血などのイベントが起きたときのみaPTTを測定するだけになっています。

リバーロキサバンの場合も測定はPTですが同じで、チェックは導入時とシックデイの時だけです。やはりPT-INRよりはPTのほうがいいようですね。

特にダビガトランは、投与前からaPTTが高値の場合もあり、導入当初はチェックを忘れないようにしたいところです。またひどい下痢や脱水が起きた時も迷わず受診するように患者さんに伝えるようにしています(受診できればですが)。

試薬は、この論文のような感度の高いものを用いるのがより良いのですが、診療所の場合、なかなか難しい面もありますね。でも試薬によって値はだいぶ違うということは知っていて良いと思います。

$$$ 冬の朝の楽しみは朝焼けを見ることです
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by dobashinaika | 2015-01-26 22:04 | 抗凝固療法:全般 | Comments(0)

PTはアピキサバンのモニターに有効か:CJ誌

Association of Apixaban Therapy and Prothrombin Time in Patients With Atrial Fibrillation– Single Center Cohort Study –
Masashi Kanemoto et al

Circulation Journal Vol. 78 (2014) No. 11 2651-2656

疑問:プロトロンビン時間 (PT)はアピキサバンの抗凝固活性予測に有用か

方法:
・2つの試薬:Shinplastin Excel S とCoagpia PT-N使用
・2013年1月〜2014年2月までの103例
・3測定時間:外来患者随時、ピーク、トラフ

結果:
1)アピキサバン血中濃度とPTは相関
2)外来患者では両試薬とも明らかな相関あり:r=0.97
3)ピークはトラフより高値で、両者とも正常例より高値
4)5mg1日2回は2.5mg1日2回より、PT延長度が2倍

結論;上記の特異的な試薬を使うとアピキサバンの抗凝固活性を予測できる。患者間のばらつきは大きいが。

### まずおさらい。
・ダビガトランは抗トロンビン(II)薬、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンは抗Xa薬
・抗トロンビン薬のモニターはaPTT(内因系の検査)、抗Xa薬のモニターはPT(外因系の検査)
・ダビガトラン、リバーロキサバンはそれぞれaPTT,PTが臨床的にも有効(試薬に依存するが)との報告あり
・アピキサバンは、血中濃度とPTの相関が得られないため、PTが良いかどうかは不明

と私なりに理解していました。最後のアピキサバンはPTでも分からないとの根拠は以下の論文です。
Thromb Haemost 2013; 110: 283–294.

この論文では7つくらいの試薬を使っているのですが,血中濃度が上昇してもほとんどPTは上昇しないグラフが印象的でした。
アピキサバンは他のNOACよりも体内で安定していて、ピークとトラフの差があまりなく試薬に反応しにくいと理解していました。

ただこの中でTriniclot PT Excel S(日本ではShinplastin Excel S®という商品名でKyowa Medexという会社からでているようです。正常範囲は12.6–15.7秒)という試薬のみはやや相関の傾向が見られていました。

今回の論文はその試薬ともう一つの試薬では、PTと血中アピキサバン濃度が相関するという論文です。

外来患者だと、入院患者よりばらつきが大きいことや、まだ出血、塞栓症といったアウトカムとの関係が不明でカットオフ値の設定などは今後も課題であるとはいえ、試薬によってはアピキサバンもPTでわかるものがありそうだというのは、大切な知見と思われます。

日本発の報告です。

$$$ 朝の広瀬川河畔のベンチ。朝はちょっと寒いですが、まだ昼ころならここでボンヤリするのはいい感じかもしれません。
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by dobashinaika | 2014-11-24 17:01 | 抗凝固療法:アピキサバン | Comments(0)

やっぱり新規抗凝固薬でもモニターできた方がいい:リバーロキサバンのマーカー;JC誌

日本心臓病学会雑誌にリバーロキサバンのモニターに関する論文が2つ報告されているので紹介します。

Clinical usefulness of measuring prothrombin time and soluble fibrin levels in Japanese patients with atrial fibrillation receiving rivaroxaban
Journal of Cardiologyオンライン
Yoshihisa Nakano et al


・平均74.5歳
・CHADS2スコア1.8点

・服薬直後計測(48人)PT:17.1 ± 3.6秒、plasma soluble fibrin1.46 μg/mL
・PTピーク値の延長因子(多変量解析):女性、BNP高値 ,高用量
・ピーク値20以上の例は明らかに出血多い:62.5% vs 22.7%
・新たにリバーロキサバンを投与された46例中29例でピークとトラフを比較
・ピークPTはベースライン及びトラフPTより明らかに延長
・ベースラインPTはトラフ値と同等
・血症SFはピーク値トラフ値とも、ベースラインより明らかに減少

結論:PT値ピーク20秒以上は出血上昇を認めた。SFはベースラインよりピーク、トラフとも減少した。抗凝固療法の既往にかかわらず、PTとSFの両方は測定価値あり

もう一つ
Impact of rivaroxaban compared with warfarin on the coagulation status in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation: A preliminary analysis of the prothrombin fragment 1 + 2 levels
Journal of Cardiologyオンライン
Kazuko Tajiri et al


・連続85例:リバーロキサバン33例、ワルファリン52例

・PTは両群で差なし
・トロンビン生成のマーカーであるF1+2はリバーロキサバン群で有意に大 (202 ± 88 pmol/l vs. 114 ± 79 pmol/l, p < 0.001).
・リバーロキサバン内服3時間毎15時間後では3時間後のPTが15時間後より有意に延長
・F1+2は同等

結論:トロンビン生成レベルはリバーロキサバン内服時間にかからわない。ワルファリンはリバーロキサバンよりアグレッシブにトロンビン生成を抑制するかもしれない

### PTが主に出血のマーカーなのに対しSFとF1+2は凝固活性のマーカーですね。金沢大学のサイトが勉強になります。
http://www.3nai.jp/weblog/entry/28676.html

凝固活性も測ったほうがより精度が高いのはそうなのでしょうが、実用化の点でどうなのでしょう。

前半の論文で、ピークのPT20秒以上は注意というお持ち帰りメッセージは、使えそうな気がします。ピークをどの時点で取るか、試薬の問題もあり、またROC曲線を本当は書きたいわけですが、そうしたデータが積まれるまで大雑把でも20秒を頭の隅に置いておきます。ちなみに当院では、試薬はあまり感度の高いものではないですが、いちおうリバーロキサバンでは、飲み始めにピークとトラフの両方を測っていますが、20秒を超えた例は2例ありましたがで出血はありませんでした。

T/H誌6月号にも、米国からのリバーロキサバンモニターの横断研究がでていましたが(ブログには書かないでいた)、その総説的な表では、PT, ACTはオーバードーズ、コンプライアンス、出血イベント予測にはよく、血栓イベント、薬剤相互作用のチェックにはダメ。何の予測にも良いのは抗Xa活性とのことです。
http://th.schattauer.de/en/contents/archive/issue/1870/manuscript/20707/show.html

「NOACは、治療域が広く、モニターなしのRCTでもアウトカムは良好だったから、モニターの必要はない」とう言うのはウソで、たとえばROCKET AF試験では大出血はワルファリンと同等で、消化管出血はワルファリンより多かったわけです。

やはりどういう例で出血するのかを予測できたほうが絶対いいに決まっているわけです。たぶん、出血をきたす例の中には先天的になんらかの凝固系異常がある例が含まれていると思われますので、そうした例を投与初期に篩い分けるためにモニターが必要なのだと思われます。

ワルファリンのように食品や併用薬剤でかなり変動するわけではないでの、慢性期にモニターする必要性は少ない、しかし投与初期の必要性は高い、と思われます。

投与初期のワンポイントだけの測定が有用、といった知見が出ればいいのですが。
血中濃度または抗Xa活性が測れれれば一番いいわけですが、実用化はどうなのでしょう?

Circulation J誌に。今度はアピキサバンのモニターについても日本からの報告がありますが、後日紹介します。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/advpub/0/advpub_CJ-14-0512/_article
by dobashinaika | 2014-10-02 22:03 | 抗凝固療法:リバーロキサバン | Comments(0)

長時間モニターすると原因不明の脳卒中の何割に心房細動がみつかるのか?:NEJM誌から2論文

NEJM 6月26日号

Atrial Fibrillation in Patients with Cryptogenic Stroke
David J. Gladstone et al
N Engl J Med 2014; 370:2467-2477


疑問:原因不明の脳卒中のうちどのくらいが心原性なのか?

P:55歳以上で心房細動がなく、過去6ヶ月以内の原因不明(ホルター心電図後も)の脳卒中/TIA患者

E:30日間のイベントレコーダー(介入群)

C:従来のホルター心電図(対照群)

O:一次エンドポイント:新たな心房細動の同定(30秒以上、登録90日以内)、二次エンドポイント:2.5分以上の心房細動と90日後における抗凝固療法

結果:
1)30秒以上の心房細動;介入群16.1%(45/280)vs. 対照群3.2%:絶対リスク差12.9%;P<0.001、NNS(number neeeded to screen)=8
2)2.5分以上の心房細動;介入群9.9%(28/280)vs. 対照群2.5%:絶対リスク差7.4%;P<0.001
3)90日までに抗凝固薬を処方された例;介入群18.6%(52/280)vs. 対照群11.1%:絶対リスク差7.5%;P=0.01
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結論;55歳以上の原因不明の脳卒中においては、発作性心房細動は普通。30日間の非侵襲的なホルター心電図は、通常の24時間ホルター心電図に比べ5倍の心房細動を同定死、抗凝固薬処方を2倍増やした。

### 今週号のNEJMは、昨日の当ブログに呼応するかのように心房細動の診断に関するペーパーが2題掲載されています。

まずはEMBRASE試験から
30日間イベント・モニターはBraemar社のER910AF Cardiac Event Monitorという1チャネルモニターを使用していますね。上半身2ヶ所に電極を装着して、RR間隔が不整の時をセンスして、遠隔転送されるシステムのようです。こちらを参照ください。
http://www.davismedical.com/Braemar-ER910-Cardiac-Event-Monitor---1-Channel634745048942864134

これを使うと、従来の24時間ホルターよりも5倍の16%の頻度で心房細動が見つかるとのことです。
この研究の臨床的意義は大変大きいです。なぜなら脳卒中語の抗血栓療法は通常なら抗血小板薬ですが、心原性脳梗塞であれば抗凝固薬でないと再発は防ぎきれないからです。ということで、特に心原性脳塞栓を疑わせるような、急発症で比較的大梗塞の場合は、何が何でも心房細動を同定したいところだと思います。

実際には、臨床的に心原性脳塞栓を疑わせれば心房細動の記録がなくても抗凝固薬が処方されるケースも多いと思いますが、しっかりと証拠があるに越したことはありません。

デバイスが簡便であれば、これから実用化されるものと期待されます。ただし正確な心房細動の持続時間までは検討していませんし、30分秒以上が1回でも記録されれば、試験はそこで終了と思われますので、そこはlimitationかと思われます。

もう一つのCRYSTAL AF試験の方は、メドトロニック社の植込み型モニターを皮膚の下に植えこんで記録するというものです。これは心房細動の記録はほぼ完璧かと思われます。これを12ヶ月植えこんで30秒以上の心房細動を同定するというものです。
http://www.medtronicdiagnostics.com/us/cardiac-monitors/Reveal-XT-ICM-Device/index.htm
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こちらは6ヶ月までで植え込み群は8.9%(対照群1.4%)、12ヶ月までで植込群12,4%(対照群2.0%)に心房細動が見つかっています。対象は40歳以上の90日以内に生じた原因不明の脳卒中/TIA症例です。

両試験とも対照群を置いたところが、これまで研究とは格段の信頼性があるわけですが、両者の発見率の違いが気になりますね。
Editorialでは、年齢の違いに由来するのではと言っています。
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1405046

ただし、侵襲性やコストの面から、実際には植込み型モニターは普及しないだろうと思います。
また、Editorialによれば、CRYSTAL AFの方で3年まで見た場合の同定率でも3割位とのことですから、原因不明の脳卒中は、体の中にモニターを植えこんでさえ多くの人で原因がわからないことになります。
もっと別なマーカーが必要のように思われます。

もうひとつ,この2論文を読んで再考が必要と思うのは、カテーテルアブレーション後のフォローアップです。実は24時間心電図だけでは全然甘いのではないかと思わせられます。

これまでの脳卒中後の心房細動同定に関するシステマチックレビューはこちら
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24385275?dopt=Abstract

無症候性心房細動のスクリーニングデバイスの総説はこちら
http://dobashin.exblog.jp/14712190/

植え込み型モニターの論文
http://dobashin.exblog.jp/14712190/
by dobashinaika | 2014-06-26 18:59 | 心房細動:診断 | Comments(0)

リバーロキサバン内服者におけるプロトロンビン時間の分布:CJ誌より

Circulation Journal 1月21日付オンライン版より

Rivaroxaban in Clinical Practice for Atrial Fibrillation With Special Reference to Prothrombin Time
http://dx.doi.org/10.1253/circj.CJ-13-1380


【疑問】リバーロキサバン服薬時のプロトロンビン時間(PT)はどのように分布するのか?

【方法】
・心臓血管研究所で2012年5月〜2013年7月までにリバーロキサバンを服薬した115人(非弁膜症性心房細動)のうちPTを測定した94人
・(1)外来間者での任意の時間 (2)入院間者でのピーク時(服薬3時間後) (3)入院患者でのトラフ時(服薬直前)の3ポイントのPTを測定
・試薬はリコンビプラスチン2G

【結果】
1)PT値は患者ごとあるいはピークとトラフトで幅広く分布
・入院患者のピーク値、トラフ値の分布(n=16):各12.9−24.0秒(平均16.3)、10.1−12.3(平均11.1秒)
CCr<50、CCr≧50の各ピーク/トラフ値:18.2/11.6、18.6/10.5
・外来患者(n=75):9.8-28.1
CCr<50、CCr≧50の各ピーク/トラフ値の分布:14.2-24.0(平均18.1)、10.1-24.1(平均16.6)

2)外来での随時採血における時間とPT値の関係は不明

3)有害事象は、PTとの関係を解析するには、あまりに低頻度

【結論】リアルワールドの臨床プラクティスとして、リバーロキサバン内服下の日本人NVAF患者のPT分布につき報告

### 心臓血管研究所からの貴重な報告です。
トロンビン阻害薬はトロンビンが内因系(Xase)にポジティブ・フィードバックするところを抑えますのでaPTTと血中濃度が相関するのは理解できます。

しかしXa阻害薬が阻害するXa因子は共通因子であり、上記のようなフィードバックも確認されておりませんので、PT、aPTT両者とも相関するとおもわれますが、よりPTの方と相関することが知られています(なぜそうなのかは明らかではないと思います)。

ただし、そのPTも試薬によってだいぶ違うことが示されています。
Thromb Haemost 2010; 103: 815 – 825.

心臓血管研究所の試薬はリコンビプラスチンとのことですが、このT/H誌の論文の図を見ると、試薬のISIの違いから同じPTでも様々な値を示すことがわかりますので、Discussionで触れられているように、抗Xa活性を過小評価(試薬によっては過大評価)する可能性があるわけです。

しかし、今回の研究結果を見ますと、PTはだいぶバラついていますねー。そもそも半減期12時間ですから、少しの吸収のタイミングなどで同じ人であっても日によってピーク時間が違うでしょうし、個体差も当然大きいわけです。

ただ、トラフの値はあまりばらつかないように見えますので、採血するならピークで採らないと差がでないようにも思われます。

イベント数が極めて少ないので、カットオフ値は導けませんが、nの積み重ねで見えてくる方向が示されただけでも大変有用と思います。
by dobashinaika | 2014-01-21 22:47 | 抗凝固療法:リバーロキサバン | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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