心房細動な日々

Xin-Lin Zhang et al.Off-Label Under- and Overdosing of Direct Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation: A Meta-AnalysisCirculation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2021;14:e007971

方法：

・RCTか補正された観察研究

・オフラベル低用量または高用量とオンラベル用量との比較

・有効性：虚血性脳卒中/全身性塞栓症，安全性：大出血

・ネットクリニカルアウトカム：虚血性脳卒中/全身性塞栓症＋大出血+全死亡

結果：

１）130609人対象

２）虚血性脳卒中/全身性塞栓症：オフラベル低用量＞オンラベル(HR, 1.22 , 95% CI, 1.05–1.42， P=0.01)

３）大出血：オフラベル低用量＝オンラベル(HR, 0.95 , 95% CI, 0.82–1.11, P=0.48)

4）ネットクリニカルアウトカム：オフラベル低用量＞オンラベル(HR, 1.19 95% CI, 1.04–1.40, P=0.04)

５）全死亡：オフラベル低用量＞オンラベル (HR, 1.24 95% CI, 1.04–1.48, P=0.02)

６）層別化解析では，低用量でDOACの種類，地域により，虚血性脳卒中/全身性塞栓症の結果に差がある

７）オフラベル高用量：虚血性脳卒中/全身性塞栓症(HR, 1.26 95% CI, 1.11–1.43, P=0.003)，大出血 (HR, 1.30 95% CI, 1.04–1.62, P=0.025)の高リスク（限定的データ）

結論：

・オフラベル低用量はオンラベルに比べ，塞栓症リスクは増やすが，出血リスクは減らさず。

・オフラベル高用量は塞栓症の高リスク（限定的データ）

### オフラベル低用量のデータとしては，かなり大きくまとまったものです。オフラベルデータは対象によって結果がさまざまで，日本はデータは塞栓症も出血も変わらないとするものが多いようです。

減量基準ギリギリの場合に低用量に組み込むケースが多いのか，高齢などの理由で一律に低用量にしてしまうのか，要するにオフラベルにする合理性（ある程度の）のあるなしで変わってくると思われます。

一般的に低用量は出血を減らすことなく，塞栓症だけ増やす，と考えておいたほうが良さそうです。

$$$ 日向ぼっこ好き

あけましておめでとうございます。

昨年後半はずっとブログから離れておりました。

新年を機にまた再開したいと思います。

本年も，どうぞよろしくお願いいたします。

まずは昨年後半気になっていた論説から。

ESCのthe Heart Failure Association から，最近の心房細動関連の基本潮流を示した”atrial disease”という概念が提唱されています。

Atrial disease and heart failure: the common soil hypothesis proposed by the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology

加齢，心代謝系のリスク因子，遺伝的要因などのストレッサー

→炎症，内皮と微小血管機能不全，線維化，凝固能亢進，心房ストレッチなどの心房筋の病理学的変化

Subclinical atrial disease（潜在的心房病）：

・「心房リモデリング」と呼ばれ，構造的，電気的，機能的変化として位置づけられる。

・この状態から心房細動，心不全，血栓塞栓症への進展へと進行する。

画像診断，バイオマーカー，その他のモダリティーの早期同定

→臨床的増悪防止のための介入，潜在状態への回帰

### 心房細動をメインに据えるというより，心房の病理学的変性（リモデリング）が心房細動にも心不全にも影響を与えるという観点から「心房病」という概念が新機軸に思われます。

抗凝固療法，カテーテルアブレーションが（変化進化は当然あるにせよ）ほぼ確立されてきた2022年。これからはますます早期介入，早期診断，そして早期予測へと， Dxと並行して流れていくものと思われます。

ちなみに以前から申し上げていますように。私としてはSubclinical diseaseの早期発見，早期介入は今後最重要と考えますが，それが高精度でないと（すなわち偽陽性，偽陰性が極小）「不安」と「無駄」が増大する，とくに前者はDxがいかに進歩しても消え失せない，と未だに考えています。

今年もゆるく途絶えずやっていきます。

2.1.2　カテーテルアブレーション

• カテーテルアブレーションは第1選択たりえるか？：CABANA試験（2019）などから
• CABANA試験
• P:過去6ヶ月以内に：2回以上の発作性心房細動のエピソード/1回の持続性心房細動
• E:カテーテルアブレーション
• C:薬物治療
• O:全死亡，後遺症のある脳卒中，重篤な出血，心停止
• カテーテルアブレーションはQOL改善効果に優れる
• 生命予後に有意差はないが，カテーテルアブレーションで洞調律化を目指すのはいいかもしれない
• 若年者ほど予後改善効果がある

• どんな症例でアブレーションが第一選択となるか？
• EAST-AFNET4試験
  • P:初回診断から12ヶ月以内のAF(30秒以上のPAF)，脳卒中/TIAの既往がある＞75歳or以下の条件のうち2つ以上該当者 [年齢65歳，女性，心不全，高血圧，糖尿病，重症冠動脈疾患，慢性腎臓病，左室肥大，末梢動脈疾患]
  • I:早期のリズムコントロール
  • C:標準治療
  • O:有効性：CV死，脳卒中，心不全の増悪またはACSによる入院の複合。安全性：死亡，脳卒中，事前に設定されたリズムコントロールに伴う重篤な有害事象
• EAST-AFNET試験から考えられること
• カテーテルアブレーションは診断がつき次第早いほうが良い
• 健康診断でたまたま見つかった新しい心房細動ならば（たとえ無症候性でも）アブレーションをしたほうがよい？
• 持続性心房細動でも1年以内の診断ならよい？
• 
  
• カテーテルアブレーション　現時点での考え方：以下の場合考慮
  • 発作性
  • 1年以内の持続性（施設による）
  • 心不全合併例（心房細動が心不全に影響）
  • 
• Knowledge Gaとして以下の人への適応に問題がある

• 超早期あるいは無症候性症例
• 持続性
• 再発例
• 拒否あるいは様子見症例

心房細動診療における思想と実践　この30年，各論編です。本日は心房細動の生物医学モデル，および抗凝固療法，前半です。

メモ書き程度ですので，そのつもりでご参照ください。

【2.　各論】

2.1　心房細動の生物医学モデル

• AFの本質的な病態はリモデリング＝自己増殖性疾患＝AF begets AF

2.1.1　抗凝固療法

• 凝固系カスケードの過剰さ
  • 凝固系は過剰なポジティブフィードバック系
  • 出血に対する防衛反応としての凝固系が，現在では「過剰」であり，「仇」となっている
  • われわれは「背広を着た縄文人」（元鹿児島大学教授・丸山征郎先生）
    

• 
• 神様のいたずらとしての左心耳
• 人体における左心耳の意味不明さ＝神様のいたずら
• 左心系なのに超低流速→過凝固を招く
• 抗凝固薬：左心耳だけでなく全身に効いてしまう→出血を招く
• 

• 抗凝固薬の「３ない」問題：急性期脳梗塞/TIAを発症時の抗凝固療法実施率
  • 心原性脳塞栓症の1/3は「抗凝固あり」，1/3は診断されても処方なし，1/3は心房細動未発見　（BAT研究：Circ J 2015;79: 307-309）
  • 「防げない」：薬剤の限界，アドヒアランス低下
  • 「飲まない／出さない」：スコアリングの限界，アドヒアランス低下，超高齢
  • 「見つけられない」：早期発見の限界

• CHADS2スコア，CHA2DS2-VAScスコアの限界
  • 「64歳女性，心房期外収縮多発，高血圧のみ→心原性脳塞栓症で死亡」を救えない！
  • いずれのスコアでもC統計量は0.64程度（＞0.8が良好とされる）
  • 新スコアとしてのHELT-E2S 2スコアはC-統計量0.681
    • E高齢（75−84歳，HR＝1.74）
    • E2超高齢（85歳以上，HR=2.41）
    • H高血圧（HR=1.60）
    • S2脳卒中の既往（HR=2.75）
    • T心房細動のタイプ（持続性/永続性，HR=1.59）
    • L低BMI（ <18.5 kg/m2， HR=1.55）

• 超高齢者への抗凝固療法の現状
  • ANAFIE Registry
    
  • 32,275例
  • 平均年齢：81.5歳、
  • 発作性心房細動：42.1％/
  • 認知症：7.8％
  • DOACは：ワルファリン群と比較して、出血性脳卒中およ び消化管出血を除く全てのイベントリスクが低かった
  • 抗凝固療法の：ADLの自立した人であればたとえ超高齢者であってもDOACは有効かつ安全
    • フレイル，認知症の強い人のデータは未だ少ない
    • 競合リスクの問題がある
    • 超高齢者の抗凝固療法を全体最適化することはできない。部分最適化すなわちケースバイケースであり，医師の推奨はエビデンスを参照しつつもつつもヒューリステックに依拠する部分が多い（それもよい？）

• 抗凝固療法の現状とKnowledge Gap
  • DOACは，CHA2DS2-VASc（CHADS2）スコアを満たし，ADLの自立した人への第一選択薬としての十分なエビデンスが確立している
  • Knowledge Gapとして以下の人への投与の問題がある
    • 服薬拒否またはアドヒアランス低下
    • フレイル，認知症のある超高齢者
    • スコアに乗らない塞栓症例
    • 未発見例

CAST試験から30年，AFFIRMから約20年，DOAC発売から10年かたち，このへんで心房細動（不整脈）診療の30年を総括し，今後の30年につながる展望を述べてみたいと思い立ちました。

きっかけは8月19日に，京都大学の木村剛先生の座長のもとでのお話する機会をいただきまいたことです。こうした貴重な機会を与えていただいた木村先生に深く感謝すると同時に，この内容をレジュメとしまとめようと思いました。大雑把なメモですが，ご参考になれば幸いです。

目次は以下です。

1総論　

2各論　

2−1心房細動の生物医学モデル　

2-1-1　抗凝固療法

2-1-2　カテーテルアブレーション

2-1-3　早期発見/予測

2-2　心房細動の生物心理社会（BPS)モデル

2-2-1　超高齢者医療の部分最適化

2-2-2　SDM (Shared decision making)

2-2-3　AIテクノロジーとの共存

3 むすび：心房細動診療における今後10年での臨床医の役割

今日は総論編

このレジュメの意図：この10年（30年）の心房細動診療を，「生物医学モデル」と「生物心理社会(BPS)モデル」から概観し，今後10年の医師/医療者の役割を考える

【総論】

• 心房細動（不整脈）分野：過去30年はダメ出しの歴史
• 1991年 CAST試験：抗不整脈薬へのダメ出し
• 1995年 AF begets AF（Allessie et）：AFの病態の根本概念へのダメ出し
• 1998年 Haissaguerre論文 ：AFの病態の根本概念へのダメ出し ←CABANA試験（2019）
• 2002年 AFFIRM試験：リズムコントロールへのダメ出し ←EAST-AFNET4 Trial（2020）
• 2009-2013年 DOAC4RCTs ：ワルファリンへのダメ出し ←Watchman?左心耳切除術
• 2010年 CHA2DS2-VAScスコアの発見（2001CHADS2スコア）：漫然としたワルファリン投与へのダメ出し ← Big data+AIによる早期発見/予測
• 2011年 ダビガトラン発売
• 2016年 Integrated management（ESCガイドライン）：生物医学モデルへのダメ出し
• 不整脈に限らず医学（科学）は，それまでの常識（テーゼ）に対するダメ出し（アンチテーゼ）が出現し，日々治験が更新していくことで前進していく。ヘーゲル哲学の具現のような不整脈の歴史は，その典型例として捉えられる

【生物心理社会（BPS)モデル（エンゲル）の気づき】

• 2020日本循環器学会での違和感
• 若手を中心とするエビデンス/テクノロジー振興へののすさまじいばかりの推進力（への違和感）
• その一方，SDM（後述）やACP，チーム医療への関心も高まりを見せているが）
• 開業して初めて気がついたBPSモデルの重要性
• 医療には量子力学から地球（宇宙？）レベルに至るまでの階層（解像度の違い）がある
• いかにエビデンスを構築/理論武装しても患者ー医療者関係のシナプス結合の部分でうまく行かなければ医療が成立しない。
• 分子レベルからの創薬から，何相もの臨床試験をクリアし，薬効とエビデンスの説明をしてようやくの抗凝固薬の処方にこぎつけたと思ったら，「やっぱり出血怖いのでやめます」の一言で終わる
• 自分が病気になって初めて気がついた

（※BPSモデルについてはナシア・ガミーの批判を無視することはできないが，それについては別項で触れます）

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  八幡町の名物ネコ