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アピキサバンに関する抗凝固薬・抗血小板薬併用のRCT(Augustus試験):NEJM誌


背景:冠動脈疾患を持つ心房細動患者への適切な抗血栓療法は未だ不明確

方法:
・国際的試験,2x2デザイン
・急性冠症候群(ACS)または待機的PCIを施行した心房細動患者
・アピキサバンvs. VKA(ビタミンK阻害薬)/アスピリンvs. プラセボ
のランダム化
・P2Y12阻害薬は共通
・主要エンドポイント:大出血または臨床上問題となる非大出血
・二次エンドポイント:死亡または入院および虚血性イベント

結果:
1)4614例,33カ国

2)2つのアウトカムにおいて2つのランダム化で交互作用なし

3)主要エンドポイント:
・アピキサバン群10.5% vs, VKA群14.7% (HR0.69; 95%CI 0.58 to 0.81; P<0.001,優越性,非劣性とも)
・アスピリン群16.1% vs. プラセボ群9.0% (HR 1.89; 95% CI, 1.59 to 2.24; P<0.001)
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4)二次エンドポイント
・死亡または入院:アピキサバン群でVKA群より有意に低下 (23.5% vs. 27.4%; HR 0.83; 95% CI, 0.74 to 0.93; P=0.002)
・虚血性イベントは同等
・アスピリン群とプラセボ群とは,いずれも有意差なし

結論:P2Y12阻害薬服用中のACSまたはPCI施行心房細動患者においては,アピキサバンあり,アスピリンなしのレジメンが,VKAあり,アスピリンあり,またはその両者に比べて出血が少なく,入院も減らした。虚血性イベントは変わらず。

Supported by Bristol-Myers Squibb and Pfizer.

### アピキサバンの抗凝固+抗血小板薬使用に関するRCT (Augustus試験)です。
試験デザインが変わっていて,アピxVKA,およびアスピリンxプラセボの2種類のRCTを同じ対象者で行っています。出血リスクについて「アピキサバンはVKAに非劣性」、「アスピリンはプラセボに劣性」という2つの独立した仮説を立てているわけです。
まずオープンラベルでアピキサバン(5mgx2)群あるいはVKA(INR2 ~3)群にわけられ、その後二重盲検でアスピリン群あるいはプラセボ群に、ランダムに割り付けられています。
両者にP2Y12阻害薬(90%以上がクロピドグレル)が入っており,アピキサバンは減量基準により2.5mgx2もあり.アスピリンは81mgです。追跡期間6ヶ月です。

このデザインだと,アピxVKA比較のときには両者にアスピリンかプラセボがランダム化されて(※当初「ランダム化されすに」と書いておりましたが,上記のように割付されているようです)入り込んでおり,アスピリンxプラセボ比較のときにもアピかVKAが入り込んでいますが,上記の4通りの組合わせの患者群はそれぞれ1100例強でほぼ同数です。

4群比較(統計的な整合性はわかりませんが)では主要アウトカムとしてはVKA+アスピリン>アピ+アスピリン>VKA+プラセボ>アピ+プラセボの順でした。

同様の試験はダビガトランのRE-DUAL PCI試験,リバーロキサバンのPIONEER AF-PCI試験がありますが,これらはVKAに不利な割付や,NOACが市販の用量外で設定されていたりで,本試験はNOAC vs VKAの公平性の点では一番適切と言えるかもしれません。

3剤併用は半年以内でもなるべく短期にしたい,というトレンドは確立されたと言えるかと思われます。VKAではTTR別のサブグループ解析なども待たれます。

しかしアピキサバンのRCTはAVERROESやARISTOTLE,そして今回のなど頭文字にApixabanのAのつく哲学者や古代の偉人が並びます。Augustusは世界史で習いましたが,パクス・ロマーナの立役者でラテン語で「尊厳ある者」を意味するんだそうです。次回はアダム・スミスかアルバート・アインシュタイン希望。

### 山形のお蕎麦,うまし
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# by dobashinaika | 2019-03-21 19:23 | 抗凝固療法:抗血小板薬併用 | Comments(0)

待望のCABANA試験(心房細動対象,カテアブvs薬物療法のRCT)発表されました:JAMA誌


疑問:心房細動の患者におけるカテーテルアブレーションは,薬物療法に比べ,心血管イベントや死亡を減らすのか

P:世界10カ国,126施設から登録された心房細動2204例。65歳以上,1つ以上のリスク

E:カテーテルアブレーション(肺静脈隔離術+追加焼灼)

C:薬物療法(ガイドラインに基づいた標準的なリズム/レ−トコントロール)

O:主要エンドポイント(全死亡,後遺症のある脳卒中,重篤な出血,心停止)
二次エンドポイント;13あり(論文公開されたのは全死亡,心血管入院,心房細動再発)

結果:
1)平均年齢68歳,女性37.2%,発作性42.9%,持続性57.1%),試験完遂率89.3%,追跡期間平均48.5ヶ月

2)カテアブ群中90.8%がアブ施行。薬物群中27.5%がカテアブも受ける

3)主要エンドポイント:
アブ群8.0% vs. 薬物群9.2%:HR0.86 95%CI 0.65-1.15;P= .30
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4)二次エンドポイント
4-1)全死亡:アブ群5.2% vs. 薬物群6.1%:HR0.85,95%CI 0.60-1.21;P= .38
4-2)死亡または心血管入院:アブ群51.7% vs. 薬物群58.1%:HR0.83, 95%CI 0.74-0.93;P= .001
4-3))心房細動再発:アブ群49.9% vs. 薬物群69.5%:HR0.52, 95%CI 0.45
-0.60;P<.001

結論:心房細動患者において,カテーテルアブレーションは薬物療法に比べ,全死亡,後遺症のある脳卒中,重篤な出血,心停止という主要エンドポイントを明らかには減少させなかった。しかしながらこの結果は,予測されたよりも低いイベント率と治療のクロスオーバーが影響しており,結果の解釈には注意が必要である。

### すでに学会発表されていますが,待望のCABANA試験の論文化です。クロスオーバー,特に薬物群でアブも施行した例が27.5%もいるので,その人はアブでアウトカムが良くなった可能性もあります。

一方最終的にアブ群の26.5%で抗不整脈薬を服用していました。

ということでon-treatment解析をするとアブ群のHR 0.67 (95%CI0.50-0.89)となります。
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患者背景としては発作性が47%と半分以下で,一般的にカテアブの第一選択となる発作性心房細動よりは心房細動としては進行しているケースが対象と思われます。そのせいかアブ群の再発率が49.9%とかなり高い印象です。

薬物群の薬物療法の内訳は,抗不整脈薬が88.4%で処方され,1剤が545例と半分程度で,種類はアミオダロン以外のI群薬も使用されています。レートコントロールは85%で施行されβブロッカーが多いようでした。

また同時に発表された12ヶ月後のQOLをアウトカムとする論文では,アブ群で明らかにQOLの改善が示されています。

結果の解釈は難しいですね。何より,今では発作性,若年者では第1選択となっており,そうした人の予後をまず知りたいところですが,多分短期間ではアウトカムが少ないしランダム化すること自体難しいと思われます。

しかしながら,本論文はそうしたQOL改善をまずは主眼としアブをする例のみならず,むしろ持続性も含めた心房細動に対してカテアブの予後改善効果が期待できるかを問うもので,非常に本質的なトライアルと考えられます。

今回の論文からは生命予後改善を目的としたアブレーションというコンセプトは証明されなかったが,カテーテルアブレーションの価値自体が否定されたものではない。従来の症状改善を第一の適応とすることは依然として支持する内容であったと考えられます。

全例アブ!ということを支持しない結果でやや安心しています。。。

EHJの昨年のまとめコメントも参照ください。

$$$ 上野公園の早咲きの桜,満開でした。
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# by dobashinaika | 2019-03-17 23:00 | 心房細動:アブレーション | Comments(0)

日本のコホート研究ではオフラベル低用量DOACでもアウトカムは悪化せず:Circ J誌より


目的:日本におけるオフラベル用量のDOAC使用のアウトカム

方法:
・SAKURA AF レジストリ
・3237例中,4DOAC処方をフォローしえた1676例対象。平均追跡39.3ヶ月

結果:
1)適切標準用量:46%,適切低用量:28.7%,アンダードーズ:4.0%,オーバードーズ22.2%

2)適切標準用量群に比べアンダードーズ,オーバードーズ群は明らかに高齢で高リスク

3)脳卒中/全身性塞栓症,死亡:標準用量群,アンダードーズ群間で有意差なし

4)大出血:アンダードーズ群で低い傾向:HR0.474, P=0.0739
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5)複合イベント(脳卒中/全身性塞栓症,大出血,死亡):標準用量群に比べオーバードーズ群で高い:HR 2.714, P=0.0081
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結論:アンダードーズ群と標準用量群では患者背景が異なっており,アンダードーズ群がアウトカムが悪いわけではない。しかしオーバードーズ群はイベントリスクが高く,慎重なフォローが必要。さらなる研究が必要

### 複合イベントが良くなかったのは,オーバードーズ群と適切低用量群でした。適切低用量群は年齢が最高(平均79.2歳)でCHADS2スコアも最高でした。ここに属する例は真の高リスク例であり,たとえ低用量であってもアウトカムが良くないのだと思われます。

一方オーバードーズ群は筆者も述べているように,図らずも低用量になってしまった群,つまり当初は標準用量でよかったのに経年的に加齢,腎機能低下,低体重が進行したにもかかわらず,それに応じて用量を減らさなかった例ーチコちゃんから医師が"ぼーっと生きてんじゃねえよ”と言われそうな例と思われます。この群はダビガトラン処方が53.0%を占めており,当初ダビガトラン150x2で始めたが70歳以上になっても低用量にしていない例があるのかもしれません。

一方アンダードーズ群は年齢71歳,CCr70.1と比較的良好であり,もともとリスクの少ない例が多いと思われます。低リスク例かまたは用量基準ギリギリの例なのでアウトカムが標準用量と変わらないのかもしれません。

アンダードーズ群ではイグザレルト処方例が50.1%ですが,全体に若年で低リスクのため塞栓リスクが増えていないのかもしれません。

いずれにせよ,大幅な逸脱でなければDOACの低用量処方は日本でアウトカムに大きな影響はないのが現状のようです。ただしボーッと高用量は要注意,ということです。

$$$ 忙中菓子あり。萩の月たまに食べても美味しいです。
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# by dobashinaika | 2019-03-13 22:04 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

炭水化物制限と心房細動発症は関連あり:ACC報告より


目的:低炭水化物と心房細動の関係

方法:
・ARICスタディ(NIH監修)。約14000例の22年に渡る追跡中,約1900例の心房細動新規発症
・66項目の食品に付きアンケート
・炭水化物摂取率(総カコリー摂取量にしめる割合)を44.8%未満,44.8-52.4%,52.4&以上の3群に分ける

結果:
1)低炭水化物摂取群は,中間群にくらべ心房細動発症率が18%増
2)高摂取群に比べ16%増

結論:低炭水化物は心房細動新規発症に関連した。

### たまにの出没ですみません。
近々行われるACCの先取り紹介です。
炭水化物制限で心房細動が増える理由として,1)炭水化物制限に伴い野菜や果物,穀物などの抗酸化物質の摂取も少なくなる。2)脂肪,タンパク質摂取が相対的に増える,などが挙げられています。

因果関係はもちろん論じられませんが,やはり炭水化物の過度な制限はよろしくないようですね。

$$$ 遅れましたがひな祭りでスイーツしました報告です。
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# by dobashinaika | 2019-03-12 23:10 | 心房細動:疫学・リスク因子 | Comments(0)

医学書院の雑誌「総合診療」3月号特集「あなたのギモンに答えます! 循環器診療のハードルを下げるQ&A31」企画担当させていただきました。

今月ははからずも,南山堂の「治療」に続きまして,医学書院の「総合診療」3月号でも企画を務めさせていただきました

特集”あなたのギモンに答えます! 循環器診療のハードルを下げるQ&A31”です。

「日常的に多くの疑問がわいてくるが,、なかなか正解に至れない」このくすぶり感をなるべく払拭できるようにギモンを設定しています。

ですが,疑問とか問題というのは解決するよりまず,何が問題なのかを設定すること,これがもっとも難しいということを本企画を通して改めて痛感しています。

疑問の設定ならびに執筆者の人選では,多くの吟味を重ね,編集の方のアドバイスを多数いただきました。

それだけに本ができたときの喜びはひとしおです。この場をお借りして改めて御礼申し上げます。


多くの方に手にとっていただければ幸いです。


### 巻頭言だけ,ご紹介させていただければ幸いです。

工学知」と「人文知」を橋渡しする共通言語が欲しい

 最新のテクノロジーを用いれば、3Dマッピングによりモニター上にバーチャルなヒトの心房を描き、異常な電気的興奮の最早期部位を正確にとらえることができる。圧センサー付きのカテーテルと高周波電流を用いれば、その部位を安全に焼灼することは、もはや困難なことではない。

 カテーテルアブレーションの現場に一歩足を踏み入れたなら、たとえ循環器専門医といえども、それに慣れ親しんでいなければ、そこで描かれるコンピューターグラフィックさながらの画像の斬新さに驚嘆し、交わされる言葉は宇宙語のように感じられるだろう。

 実はこれは、先日私が紹介した患者さんが循環器専門施設でカテーテルアブレーションを受けた際にカテ室を見学した時に味わった「感じ」である。私自身、術者として初期のアブレーション治療の経験があるとはいえ、診療所勤務となって十数年が経ち、この間のテクノロジーの進歩はまさにイノベーションの連続と呼ぶべき驚嘆すべきものと感じられる。ちなみにこの日、60秒の高周波を1回カテーテルに流すだけで、その患者さんの十数年来の悩みは一瞬にして消失したのであった。

 その方は、長年「お腹のあたりから空気が抜ける感じ」を訴えて、私の診療所に通院されていた。消化器疾患や各種全身疾患を考え、さまざまな検査を行ったが診断できず苦慮していた。ある日、よもやと思いHolter心電図を施行したところ、心拍数150回/分、数秒間で出ては消える反復性の心房頻拍が見つかったのである。しかし、そこから専門医紹介までがまた長い道のりで、「空気が抜ける感じ」が心臓の疾患であることになかなか納得されず、紆余曲折を経てようやくカテーテル治療にまで漕ぎ着けたのであった。

 カテ室で語られる超専門的な言語。それに対して患者さんが診察室で語る「空気が抜ける感じ」や、カテーテルについて対話する時に用いられる自然言語。両者の間には、想像を絶するほどのギャップを感じざるをえない。それは、専門医から診療所医師に転身した時に感じた「理系から文系に移った時のような」ギャップであり、または「工学知」と「人文知」のギャップと言っていいのかもしれない。

 今の時代、この自然言語を超専門語に変換する装置(あるいはその反対)、もしくは「工学知」と「人文知」との共通言語が、最も必要とされていると言えるのではないか。この共通言語を獲得するのは、たやすいことではないだろう。深い知性や経験が必要となる。この1冊で、そんな言語が提供できるとは到底思えない。けれども、その共通言語の「いろは」だけでもつかんでいただければこれ以上のことはない。そう考えながら企画させていただいた次第である。

(総合診療2019年03月号 (通常号) ( Vol.29 No.3) Editorial より)


https://www.igaku-shoin.co.jp/journalDetail.do?journal=91702

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# by dobashinaika | 2019-03-06 22:21 | 循環器疾患その他 | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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