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ワーファリン管理の質と脳卒中などのアウトカムとの関係

引き続きアメリカ心臓協会学術集会の演題からです

Outcomes and Quality of Anticoagulant Control in Patients Newly Diagnosed with Non-valvular Atrial Fibrillation: Insights from the Worldwide GARFIELD Registry
Circulation.2012; 126: A18357


新規診断の非弁膜症性心房細動のPT-INRコントロールの質とアウトカム:GARFIELD 研究

P:2009年12月〜2011年10月までに、543施設から登録された脳卒中リスク因子1つ以上の非弁膜症性心房細動10609人

E:TTR (time within therapeutic range)60%以上

C:TTR 60%未満

O:脳卒中/TIA、急性冠症候群、出血、死亡

結果:
1)ビタミンK阻害薬使用6047人、INR記録3952人

2)TTR60%以上:1660人、42.0%

3)全INR記録55257回、平均追跡15.2ヶ月

4)TTR60%未満のほうが、各アウトカムとも良好

結論:この観察データは、INRコントロール表示が、副作用同定に有用であることを支持する。しかしワーファリンと新規抗凝固薬のポストホック比較の結果とは合致しない。

### 東海大学、後藤信哉先生の施設のデータも含まれています。TTR60%未満のひとは6割弱とのこと。ちょっと低い気もしますが、多施設、多国の登録なので、こんなものかという気もします。

アウトカムは、SPORTIF III/IV試験などと同様ですが、患者背景(CHADS2スコアなど)、統計的有意差など、アブストラクトだけなので不明です。

もうすこしTTR層別化を細かくしたらアウトカムはどうなのでしょうか?

より詳しいデータは以下を参照してください(無料登録必要)
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/aha2012/201211/527677.html
by dobashinaika | 2012-11-14 23:48 | 抗凝固療法:ワーファリン | Comments(0)

RELY試験後のダビガトラン服用者を追跡したRELY-ABLE試験:本当にReliableか

先週LAで行われていた米国心臓協会学術集会(AHA)の演題から目を引いたもののご紹介です。

Cluster Randomized Controlled Trial to Test The Effect of a Multifaceted Comprehensive Cardiovascular Care Intervention on Clinical Outcomes in Atrial Fibrillation Patients Receiving Dabigatran
Circulation.2012; 126: A12618


RE-LY試験後もダビガトラン服用を継続した人を対象としたRELY-ABLE試験における、心房細動患者の包括的管理に関する検討

P:RE-LY試験終了後ダビガトランを服用した患者

E:患者のデータに基づきコンピューターによる意思決定サポートレターを医師に送付し医師と患者が相談とフィードバックの上、血圧、コレステロール、HbA1c、リズムとレートコントロール、アスピリンの使用、心不全治療、喫煙につきガイドライン推奨目標を目指す群。3010人

C:対照群。2835人

O:1次エンドポイント=血管死、脳卒中、心筋梗塞、全身性塞栓症、大出血、心血管入院

T:無作為化比較試験。28ヶ月追跡

結果:
1)平均73歳、女35%、高血圧82%、冠動脈疾患32%、心不全23%、糖尿病26%
2)ベースラインで全目標値を達成している患者:介入群78.3%、対照群77.6%
3)1次エンドポイント:有意差なし。介入群12.7%、対照群12.1%
4)2次エンドポイント(ベースラインからのガイドライン達成率の変化):有意差なし

結論;抗凝固療法下の心房細動患者の包括的心血管ケアを目指したコンピューターベイスの意思決定サポートによる多面的な介入は、臨床アウトカムを改善しなかった。

### アブストラクトだけですので、コメントはあまり出来ません。対照群であってもガイドラインの目標値に達するひとが78%もいるという、非常に優秀な集団ですので、包括的ケアの伸びしろが少なかったのかもしれません。

この結果だけを捉えると、抗凝固療法さえしていれば他の生活習慣の管理は徹底しなくても良い、といった印象をもちかねませんが、それは暴論のように思えます。

そもそも抗凝固療法に関係なく、ガイドライン通りの生活習慣病介入が予後を良くするのかについては不明な因子が多いわけで、とにかく論文化されてからです。詳しい解釈は。

なおRELY後のダビガトラン服用例を追跡したRELY-ABLE試験もConnolly先生から発表されたようです。
http://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/43432/Default.aspx

これも、素晴らしいエビデンスですが、RELY試験という理想郷でこそRELYABLEだったということに注意が必要かと思います。

それにしもダビガトラン110mgx2だと2年ちょっとで頭蓋内出血が0.25%、1000人も2〜3人しか発症しなかったというのは、まさに理想郷のようなデータですね。

腎機能もすれすれで、認知機能もやや低下し、アスピリンも服用し、時々飲み忘れる。。。そんなリアルワールドのひとのデータはまさにこれから。
by dobashinaika | 2012-11-13 22:19 | 抗凝固療法:ダビガトラン | Comments(0)

魚油は、心臓手術後の心房細動を抑制しない

JAMA 11月5日オンライン版より

Fish Oil and Postoperative Atrial Fibrillation
The Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-operative Atrial Fibrillation (OPERA) Randomized Trial
JAMA. 2012;():1-11. doi:10.1001/jama.2012.28733.


心臓手術後心房細動に対するオメガ3不飽和脂肪酸の効果に関する無作為化比較試験(OPERA試験)

P:アメリカ、イタリア、アルゼンチンの28施設から、心臓手術術後患者1516人

E:魚油(1gカプセル中エチルエステルとして840mg以上のn-3不飽和脂肪酸を含む)

C:プラセボ

O:主要エンドポイント=30秒以上の心房細動出現。2次エンドポイント=最初の心房細動までの時間、患者あたりの発作回数、入院、心血管イベント、30日生存率、出血、その他の副作用

結果:
1)平均64歳、男72.2%、弁膜症手術51.8%

2)主要エンドポイントに有意差なし:30.7%vs.30.0%,オッズ比0.96
魚油は、心臓手術後の心房細動を抑制しない_a0119856_16531234.png

3)2次エンドポイントいずれも有意差なし

4)魚油は忍容性良好。出血、その他の副作用の増加なし

結論:n3不飽和脂肪酸は術後心房細動を減らさない

### すでに幾つかのメタ解析などで結論はついた感のある問題ですが、術後心房細動の抑制も難しかったようです。心臓術後は神経液性変化、自律神経トーンの変化、心房リモデリング、炎症等の影響で心房細動が出現しやすく、これが術後入院日数の長期化、QOLの低下のみならず予後にも影響するとされています。実験系ではオメガ3不飽和脂肪酸の抗炎症効果カラか、不整脈の抑制が認められていますが、やはり実臨床では力不足のようです。

つい最近開催されたアメリカ心臓協会学術集会(AHA)でも大規模無作為化試験(FORWARD)の結果が報告され、効果なしどころか、リスクを増やす傾向があったとのことのようです。
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/aha2012/201211/527582.html

関連ブログはこちら
http://dobashin.exblog.jp/12415721/
http://dobashin.exblog.jp/11974587/
http://dobashin.exblog.jp/11597922/

高齢者では少し良いかもとの研究はこちら
http://dobashin.exblog.jp/14565232/
by dobashinaika | 2012-11-12 16:54 | 心房細動:アップストリーム治療 | Comments(0)

広南病院脳卒中医療連携の会で宮城県の抗凝固療法の実態について講演

本日は「広南病院脳卒中医療連携の会」で講演させていただきました。

メイン講演の阪大奥山裕司先生の前座です。

奥山先生とは、昨年の心房細動を考える会以来、今年は日本医事新報の座談会でも同席させていただき、私の最も敬愛する循環器専門医の先生です。

本日は「新規抗凝固薬を使いこなす」という演題名でお話いただきました。いつもながらの明快かつ芯の通ったお話でした。
数ある講演会の中には、ごくたまにですが、エビデンスと経験に裏打ちされた確固たる「芯」のようなものを感じることがありますが、奥山先生のご講演はいつもそんな感じで、我々をインスパイヤさせてくれます。

私は、149名から回答を得ました「宮城県における抗凝固療法の実態」につき、アンケート調査を元にお話しさせていただきました。更に、座長にこの分野の権威、長野胃腸科内科の長野正裕先生にお願いいただき、新しい「抗血栓服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン」についても触れさせていただきました。

これに関してはなかなか興味深い結果が得られています。たとえば、「抗凝固薬服薬下の生検に関しては、GPは歓迎、消化器内科医は抵抗あり」とか。。。。

この結果は別ブログでご報告する予定です。
広南病院脳卒中医療連携の会で宮城県の抗凝固療法の実態について講演_a0119856_0504055.jpg

by dobashinaika | 2012-11-10 00:51 | 抗凝固療法:リアルワールドデータ | Comments(0)

ダビガトランに特異的な中和薬に関する学会発表とプレスリリース

ベーリンガー・インゲルハイム社からのプレスリリースです

http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2012/05_november_2012dabigatranetexilate.html

ダビガトランの中和薬(ヒトモノクローナル抗体フラグメント製剤)について第I相試験が開始されるとのことです。

現在LAで行われているAHAで、ラットに対する効果については発表されています。
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/meeting_abstract/126/21_MeetingAbstracts/A9928?sid=89517c16-a818-4c95-adb5-fe5f258fbb56

具体的な薬剤の詳細は不明ですが、ラットにおいてはダビガトランに特異的に作用し、効果発現時間も速いようです。

一応注目。
by dobashinaika | 2012-11-07 19:18 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

ワーファリンの用量調節は意外に”簡単”:Circulation誌より

Circulation 11月6日号より

以前ご紹介したRE-LY試験のワーファリン用量調節のアルゴリズムについて、今週号のCirculation誌に論文化され、Editorialとともに全文がフリーで入手可能です。

Variation in Warfarin Dose Adjustment Practice Is Responsible for Differences in the Quality of Anticoagulation Control Between Centers and Countries
An Analysis of Patients Receiving Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial
Circulation.2012; 126: 2309-2316


Editorial:
Improving the Management of Warfarin May Be Easier Than We Think
Circulation.2012; 126: 2277-2279



前回のブログはこちらです。
http://dobashin.exblog.jp/16604429/

具体的なワーファリン用量調節アルゴリズムは以下のとおりです。
・ 目標INRは2.0~3.0(日本は2.0〜2.5)
・ モニター間隔最高4週間
・ 週ごとに用量調節
➢30mg/週と規定した場合は、5日間5mg+2日間2,5mg
➢10%増(33mg/週)→6日間5mg+1日2.5mg
・ INR2.0-3.0→変えない
・ 1.5未満→15%増
・ 1.51〜1.99→10%増
・ 3.01〜4.00→10%減
・ 4.00〜4.99→1日休薬後、10%減
・ 5.00〜8.99→治療域になるまで休薬。その後15%減
・ 2〜3を外れたら週ごとにモニタリング

こうしてアルゴリズムにより用量設定を行った結果以下のことが知見として得られたとのことです。
1)このようなアルゴリズムを遵守すればするほど、各施設間のTTRが一致し、ひいてはアウトカム改善につながる可能性がある。

2)標的INR(2.0〜3.0)から少し外れた場合は用量増減させない方策より、アルゴリズム通りに変更したほうがTTRが改善する

Editorialでも「ワーファリン管理の向上は思ったより簡単」として評価しています。

折しも、私が担当させていただいております、日経メディカルオンラインさんの連載第7回のタイトルが「ワルファリンの用量調節は意外に“機械的”」であり、我が意を得たりの感がしないわけでもありません。

そうなんですね。ワーファリン調節は機械的アルゴリズムの世界です。というより、他に方法がないのでそうするしかないと言ったほうがいいかもしれません。

ただしそのアルゴリズムの理論というか流儀が、標準化されていないので、各人各様のやり方があり経験知が乱立しているというのが現状かと思います。

このアルゴリズムと私の流儀(土橋メソドと勝手に名づけます・笑)はしかしながら、やや異なっております。
まず当アルゴリズムは、週単位の調節を要求します。こうすればなるほど、かなりTTRは向上するでしょうが、実臨床では細かすぎます。週のうち何日かだけ、違った用量にするのも煩雑です。
また、土橋メソドでは至適範囲(私の場合は1.6〜2.6)を外れなくても正常上限または加減になった場合から用量変更をかけていますが、当アルゴリズムでは1回外れたら変更するやり方です。
さらに、用量は当アルゴリズムでは前回投与量を元に10〜15%というレンジで増減しています。

こうみると当アルゴリズムは、土橋メソドに比べ、ある部分かなりきめ細かい調節法という印象をうけます。しかし、よく考えると、10〜15%の変更というのは、たとえば処方量として最も多いワーファリン2.5〜3mgにおいては0.25〜0.45mgくらいになります。当院では若干の逸脱の場合は0.25mgを頻用しますので、そういう意味では、投与量においてあまり大きな違いはないのかもしれません。

もちろん大きく逸脱した場合、導入の場合、どうするかの心得はまた別ですが、この「機械性」「アルゴリズム性」を数例で経験すれば、経験の少ない先生にもワーファリン恐れるに足らず、と思っていただけるのではないかと密かに思っています。

新規抗凝固薬の使いこなしには、まずはワーファリンの使いこなしから、そしてそれは、実はあまり難しくない。と言いたいのですが。。。反論を覚悟で^^
by dobashinaika | 2012-11-06 23:47 | 抗凝固療法:ワーファリン | Comments(0)

大規模観察研究では心房細動のリズムコントロールのほうがレートコントロールより脳卒中/TIAが少ない

Circulation 11月2日オンライン版より

Rhythm Versus Rate Control Therapy and Subsequent Stroke or Transient Ischemic Attack in Patients With Atrial Fibrillation
doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.112.092494

脳卒中/TIAリスクのリズムvs.レートコントロール間長期追跡比較

P:カナダ・ケベックの65歳以上心房細動データベース登録患者(1999-2007年)

E:リズムコントロール:Ia,Ic,III群薬新規及び従来からの処方例16325人

C:レートコントール:41,193人

O:脳卒中、TIA

T:一般住民ベースの観察研究。平均追跡期間2.8年(最長8.2年)

結果;
1)CHADS2スコア2点以上の治療方針:リズムコントロール少ない (58.1% vs. 67.0%, p<0.001)

2)抗凝固療法施行率:同等(76.8% in rhythm control vs. 77.8% in rate control group)

3)粗脳卒中/TIA罹患率:リズムコントロール群で低い (1.74 vs. 2.49, /100人年 P<0.001)

4)リズムコントロール群優位傾向はCHAD2スコア高い例ほど顕著

5)リズムコントロール群の修正ハザード比は0.80 (0.74-0,87)。このリスクはpropensity スコア修正後に確定

結論:リズムコントロール群は、特に中等度〜高リスク患者でレートコントロール群より低い脳卒中/TIAリスクと関連あり。

### 以前ご紹介したカナダ・ケベックでの観察研究において、脳卒中/TIAをエンドポイントにした解析結果です。

以下のブログで指摘したように、AFFIRM試験より若い集団です。またCHADS2スコア高値はリズム群で少ないというバイアスがあります。もちろん観察研究だからです。それだけに実臨床に近い世界とも言えます。
http://dobashin.exblog.jp/15497347/
http://dobashin.exblog.jp/15543267/

AFFIRM試験ではサブ解析で脳卒中リスクに差はなかったはずですが、結果的に洞調律を維持できた群はやはり予後が良好で、予後規定因子として、抗凝固療法と洞調律維持(結果的に)が挙げられた点が思い起こされます。

心室には効かず心房だけに効く、しかもアミオダロン以上に効く理想の抗不整脈薬があれば、それこそ抗凝固薬が不要な時代となるわけですが、なかなかまだまだ。でもターゲットを絞ればリズムコントロールもまだ十分吟味に値するかもしれません。
by dobashinaika | 2012-11-05 22:47 | 心房細動:ダウンストリーム治療 | Comments(0)

米国FDAのダビガトラン市販後調査

米国FDAからPradaxa(米国でのダビガトランの商品名)の市販後調査データが公表されています。
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm#data

Pradaxaは
・2010年10月から2012年8月までで370万処方、725,000人に投与された。」
・新規処方例は、頭蓋内出血、消化管出血ともワルファリン新処方例の1/2~1/3
とのことです。

ちょっと風邪ひいてしまいまして。。。
非常に興味深いデータなので後日全文精読した上で、改めてご紹介いたします。
by dobashinaika | 2012-11-04 23:21 | 抗凝固療法:ダビガトラン | Comments(0)

第9回心房細動を考える会-Meet the expert-を開催いたしました

本日、第9回心房細動を考える会を開催いたしました。
この会は、心房細動をテーマに年2回開いているもので、春は症例検討、秋はミート・ザ・エキスパートと称して専門家の先生のお話を伺うことにしております。

今回の講師は東京女子医科大学循環器内科准教授の志賀剛先生です。
志賀先生は臨床薬理学をご専攻されており、以前からいろいろな折でお話を伺うたびに、薬に対する造詣の深さと広さに感服させられておりました。

以前から是非この会でお話願いたいと考えており、本日実現いたしました。

ご講演は予想通り、たいへん示唆に富むものでした。

最近出ましたESCガイドラインの特徴とそれに対するコメント、それとの対比で、先生のご施設の抗凝固療法のデータの提示等々、極めて説得力に富む内容でした。

とくに自施設でのデータは既に以下に発表されており、日本の多数のワーファリン投与例のアウトカムを示す、極めて貴重なデータと思われます。
当ブログで取り上げなかったことは、大変失礼かつ不覚でした。
是非明日のブログでその概要をご紹介したいと思います。
http://www.thrombosisresearch.com/article/S0049-3848(11)00582-2/abstract

普段から懇意にしている先生も多数お見えになり、最近では一番の楽しくも心地よい時間でした。
志賀先生のますますのご発展をお祈り申しあげます。
第9回心房細動を考える会-Meet the expert-を開催いたしました_a0119856_2312379.jpg

by dobashinaika | 2012-11-02 23:13 | 心房細動:疫学・リスク因子 | Comments(0)

INRのコントロールパターンと心房細動の脳卒中/死亡リスク

Journal of Thrombosis and Haemostasis 10月22日オンライン版より

The patterns of anticoagulation control and the risk of stroke, bleeding and mortality in patients with non-valvular atrial fibrillation
doi: 10.1111/jth.12041


抗凝固コントロールのパターンと脳卒中、出血、死亡リスクの関係に関する検討

P:UK Clinical Practice Research Datalinkに登録されINRが記録されている40歳以上の非弁膜症性心房細動患者:平均73歳

E/C:TTR、INRのゆらぎのタイミングや程度による分類

O:脳卒中、出血、死亡率

結果:
1)死亡率;TTR100%群に比べ30%未満群は死亡率オッズ比3.76 (3.03-4.68)

2)INRコントロールパターンは6クラスターに分類された

3)最も不安定なINRパターンは死亡リスク(OR 10.7, 95% CI 8.27-13.85)、脳卒中リスク(OR 3.42, 95% CI 2.08-5.63)最大

4)連続するINRの差と全時間を通じての平均値からの変化は、TTRとは独立した死亡率の予測因子

結論:INRのクラスター解析はTTR以上の臨床アウトカムの予測能を示した。さらにワーファリン使用者が更に抗凝固薬を追加するかどうかの助けとなる。

### たしかにTTRは、INRの絶対値や、変動の頻度などを正しく反映していない懸念がありました。今回検討されたINRの2回連続での差や、平均からの乖離は、TTRとは別、または補完する意味合いがあるかと思われます。

TTRは計算が大変なのでもっと簡便で、しかも妥当性のある指標も欲しいと思います。

6つのクラスターがあるとのことで、全文入手してみます。
by dobashinaika | 2012-11-01 18:48 | 抗凝固療法:ワーファリン | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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