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カテゴリ:抗凝固療法:中和方法( 29 )

新規抗凝固薬の答えのない問い(2)中和薬:T/H誌

T/H誌の「答えのない問」2問目です

Unanswered questions and research priorities to optimise stroke
prevention in atrial fibrillation with the new oral anticoagulants
Graeme J. Hankey
Thromb Haemost 2014 111 5: 808-816


【疑問 2】NOAC服用者が頭蓋内出血をきたした場合、緊急で中和できるか?もし出来るなら、出血や合併症を最小限にして、アウトカムを改善できるか?

・出血時の一般的処置として特異的、一般的中和薬、および抗凝固薬中止、圧迫、輸液、輸血薬剤吸収(活性炭)、抗凝固薬の排泄まで待機などがある

・NOACの特異的中和薬は現在使えない
・ダビガトランに関しては中和薬(Dbi-Fab)が臨床試験で評価されている:トロンビンよりもダビガトランにより結合するヒト抗体フラグメントで迅速な中和が確認されている
・Xa阻害薬に関してはr-Antidote (PRT06445)が開発中:FXa阻害薬に結合するリコンビナント蛋白

・非特異的止血剤としてのepsilon-aminocaproic acidやrFVIIa(リコンビナント活性化因子)をICH発症4時間以内に1,398例に投与した試験では、予後改善やイベント増加なし

・臨床データはないが、動物レベルではプロトロンビン複合体製剤(PCC)がダビガトラン関連のICHの増大を防いだ。また新鮮凍結血漿がリバーロキサバン関連ICHの拡大を防止した

・PCCはリバーロ投与前のボランティアの延長したPTを是正したが、ダビガトラン投与中の延長したaPTT, ECT, TTは是正しなかった
・別な試験ではPCCの追加はPTやリバーロによるトロンビン生成までのラグタイムを正常化させない。ただし全体のトロンビン潜在能は正常化させる
・PCCやFEIBA,活性化PCCはダビガトラン150mg、リバーロキサバン20mgの抗凝固効果を中和させる(健常ボランティア)
・同様にリコンビナントVIIa因子はダビ150により延長したラグタイムを是正し、リバーロによるラグタイムとピーク値までの時間を是正する

・近年、ダビガトラン関連のICH治療に関するコンセンサスは、少なくとも米国の脳血管にの間ではない。
ダビによるICH時の使用薬剤は:PCC61%,新鮮凍結血漿53%、VIIa因子24%、透析24%、血小板輸血7%

・適切なアッセイとパラメーターに関する前向き試験が必要

・ICHに対する、非活性化PCCとFEIBAの出血率や出血量への効果、出血合併症、塞栓症リスク、生存率、後遺症、凝固マーカーに関するRCTが必要
・それらは科学的に迅速な中和や生存率改善が未だ示されていないので、偽薬を対照群にするのは問題ない
・実際、中和薬がなく、全身投与されなかったからといって、NOACによる大出血がワルファリンより致死的結果に至ったという証拠なし

### なかなか悩ましいですね。ワーファリンよりは頻度が少なく、起きても出血量が少ないわけではありますが、脳血管専門の先生にとっては、早く出てきて欲しい薬剤だと思います。現在盛んに開発されているわけですが。もうすぐなのかな。
by dobashinaika | 2014-05-12 22:50 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

リバーロキサバン服用者の大出血後のアウトカムはワルファリン出血と同等;EHJ誌

EHJ 3月21日オンライン板により

Management of major bleeding events in patients treated with rivaroxaban vs. warfarin: results from the ROCKET AF trialdoi:10.1093/eurheartj/ehu083

【疑問】Xa阻害薬による大出血時の管理はどうすればよいのか?

【方法】
・ROCKET-AF登録患者対象
・大出血時の対処法につき解析

【結果】
1)平均追跡期間1.9年。大出血例779例5.5%・113.2イベント/100人年:リバーロ群ワル群とも同等

2)イベント毎の濃厚赤血球輸血数:中間位両群とも2単位:25th2単位、75th4単位

3)輸血患者は少ない:全血14例、血小板輸血10例、クレオプレシピテート2例

4)新鮮凍結血漿:リバーロ群で有意に少なかった:45単位vs. 81単位:オッズ比0.43 (0.29-0.66); P<0.0001

5)プロトロンビン複合体製剤;リバーロ群で少なかった:4例vs. 9例

6)大出血後のアウトカム(脳卒中、全身性塞栓含む):リバーロ群4.7%vs. ワル群5.4%;HR0.89(0.42-1.88)

7)全死亡:リバーロ群20.4%vs. ワル群25.6%・HR0.69 (0.46-1.04) :交互作用はリバーロ群P=0.51,ワル群P=0.11

【結論】ROCKET AFにおける大出血既往のハイリスク患者においては、FFPとPCCの使用はワルファリン群に比べて、リバーロキサバン群で少なかった。
しかし、濃厚赤血球の使用と出血後のアウトカムには差はなかった。

### Xa阻害薬使用時の大出血に対しては、FFPやPCCはあまり使われなかったにも関わらず、出血後のアウトカムはワルファリンと同等であったというのが主要メッセージです。

リバーロキサバンの中和薬は以下のブログで紹介したように開発中だと思われますが、ワルファリンのようにPCCが効果的とのデータは限定的でした。
http://dobashin.exblog.jp/17716782/

また抗凝固因子自体の投与例は大変少なかったとのことです。

特殊な中和薬がなくても、その後の輸血や一般的な出血管理でワルファリンの出血とアウトカムが変わらないとなれば、一生懸命中和薬を開発しなくても良いような気もします。おそらくすみやかに体内から排泄されるからか、または消化管出血などが多く、中和薬無しでも輸血だけで対処できたからかもしれません。あるいは頭蓋内出血でもNOACにおいては出血量が少ないというレポートを最近良く聞きます。そうしたことが影響しているかもしれません。

あくまであとづけ解析であり、また救急医にはINRがわかっており、治療時にはバイアスがかかっていると思われます。
by dobashinaika | 2014-03-26 22:58 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

Xa因子阻害薬中和剤Andexanet Alfaが米国FDAの「画期的治療薬」の指定

以前Natrue Medicineに取り上げられたXa阻害薬中和剤PRT4445が"Andexanet Alfa"として製品化され、米国FDAから"Breakthrough" 治療薬、いわゆる画期的治療薬として指定を受けてたとの情報が、開発した製薬会社から発信されています。
http://investors.portola.com/phoenix.zhtml?c=198136&p=irol-newsArticle&ID=1879666&highlight=


ブレイクスルー治療薬の指定は2012年のFDA Safety and Innovation Act(FDASIA)の一部として制定されたもので、迅速審査が可能となる薬とのことです。

その薬理学的メカニズムについては、以前のブログを参照して下さい。
http://dobashin.exblog.jp/17716782/


すでにアピキサバンとリバーロキサバンでフェイズ2試験が進行中であり、今後エノキサパリンとエドキサバン、およびPortala社の開発薬、betrixabanも追加試験が予定されているとのことです。
米国で迅速審査を受けた場合、日本にはどの程度の速さで認可がおりるのか、実際、市販後調査などで大出血例が報告されているだけに注目したいところです。
by dobashinaika | 2013-11-27 19:11 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

ビタミンK依存性凝固因子製剤(4F-PCC)はワーファリンによる出血の中和に有効

Circulation 8月9日付オンライン版より

Efficacy and Safety of a Four-Factor Prothrombin Complex Concentrate (4F-PCC) in Patients on Vitamin K Antagonists Presenting with Major Bleeding: A Randomized, Plasma-Controlled, Phase IIIb Studydoi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002283

【疑問】ビタミンK阻害薬(VKA)関連の大出血時、4因子プロトロンビン複合体製剤(4F-PCC)は血漿に比べてアウトカムはどうか?

P:VKA服用中の大出血患者;第IIIb相試験、オープンラベル、非劣性、非手術時

E:4F-PCC:98人

C:血漿:104人

O:24時間以内の止血効果。静注後30分でのINR1.3以下の割合

【結果】
1)ベースライン平均INR:4fPCC群3.90(1.8〜20.0)。血漿群3.60(1.9〜38.9)

2)効果的止血:4F-PCC群72.4% vs. 血漿群65.4%=非劣性あり: (difference 7.1% [95%CI: -5.8;19.9])

3)迅速なINR低下:4F-PCC群62.2% vs. 血漿群9.6%=優越性あり: (difference 52.6% [95%CI: 9.4;65.9])

4)静注後0.5〜3時間での凝固因子活性は4F-PCCの方が血漿より高い」p<0.02

5)安全性(重大事象、血栓塞栓イベント、死亡)は同等

【結論】
4F-PCCは、VKA治療中の大出血時中和において、出血およびINRの点から見て、血漿に変わる効果を持つ

### FFPは輸注量が多くなるので、ビタミンK依存性凝固因子のみの製剤のほうが少量、迅速、かつ有効である可能性が示唆されてきたわけですが、それを割付試験で初めて示した研究と言えます。

関連ブログはこちら
http://dobashin.exblog.jp/17959836/
by dobashinaika | 2013-08-30 19:36 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

ワーファリン管理が良好でも抗血小板薬2剤併用では出血リスク高い:茨城の登録研究

Circulation: Cardiovascular Interventions. 8月13日付オンライン版より

Triple Antithrombotic Therapy Is the Independent Predictor for the Occurrence of Major Bleeding Complications
doi: 10.1161/ CIRCINTERVENTIONS.113.000179


【疑問】ワーファリン+抗血小板薬2剤併用時ワーファリン管理が良好であれば出血は少ないのか?

P:Ibaraki Cardiovascular Assessment Study registryに登録され、抗血小板薬2剤併用のPCI施行患者2648例(平均70歳)。25ヶ月フォロー

E:ワーファリンあり:182人7%

C:ワーファリンなし

O:大出血、心、脳血管イベント、全死亡

【結果】
1)大出血:48人2%、心、脳血管イベント:484人18%、全死亡206人8%

2)ワーファリン併用(トリプルテラピー)の大出血ハザード比:7.25(3.05-17.21,P<0.001)

3)TTR(Time in TherapeuticRange)は大出血率に関係なし;大出血例83%vs.非出血例75%

4)大出血発現時のPTINR;平均3.3±2.1

5)トリプルテラピーは全死亡、脳卒中の予測には寄与しない

【結論】
トリプルテラピーはTTRにかかわらず出血を増やす

### 筑波大学を中心とした登録研究です。

TTRの評価では出血予測には限界があるということでしょうか。TTRだけではINRが突出して高くてもその期間が短い場合は過小評価しやすいと思われます。

トリプルでもINRを低めに抑えておけば少しはいいのではと思いがちですが、それもこの論文を読むと怪しい気になってきます。やはりトリプルテラピーをすること自体がリスクであると考えるべきだと思われます。
by dobashinaika | 2013-08-21 18:30 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

ワーファリンの中和法;新鮮凍結血漿とプロトロンビン複合体製剤の比較

Circulation 6月14日付オンライン版より

Outcomes of Urgent Warfarin Reversal Using Fresh Frozen Plasma versus Prothrombin Complex Concentrate in the Emergency Department
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001875


【疑問】ワーファリンによる出血中和後の有害事象は新鮮凍結血漿とプロトロンビン複合体製剤(Octaplex)とで差があるか?

P:ワーファリン内服下でINR1.5以上、出血で惨事救急の現場で中和薬が必要な患者

E: 新鮮凍結血漿(FFP)149例、2006年〜2008年

C: Octaplex165例、2008年〜2010年

O:一次アウトカム:死亡、虚血性脳卒中、心筋梗塞、心不全、静脈血栓症、末梢動脈血栓(7日以内)
二次アウトカム:1INR回復までの時間、入院期間、48時間以内の輸血

【結果】
1)一次アウトカム
FFP 19.5% vs. Octaplex 9.7% (RR2.0,p=0.014)

2)ベースラインの既往歴や治療理由で補正しても同じ
RR 1.85, p=0.038)

3)平均INR回復時間
FFP 11.8時間 vs. Octaplex 5.7時間 (p<0.0001)

4)平均輸血回数
FFP 3.2 vs. Octaplex 1.4 (RR2.0, p<0.0001)

【結論】ワーファリンの緊急中和時Ocraplexは、FFPよりはリバースがかかり、輸血回数も少ない

### ワーファリンの中和法の有害事象に関する比較検討(後ろ向きコホート)です。
ワーファリンの中和にPPCが良いことは、これまでもいくつかのブログで取り上げています。最近はFDAでも承認されています。FFPだと大量投与も必要ですし、副作用も少ないとなれば、日本でも保険償還が期待されますね。

FDA承認 http://dobashin.exblog.jp/17743835/
症例検討 http://dobashin.exblog.jp/15551502/
頭蓋内出血への効果 http://dobashin.exblog.jp/15252148/
観察研究 http://dobashin.exblog.jp/14685072/
by dobashinaika | 2013-06-17 18:27 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

リバーロキサバンに対する中和薬:動物実験データ

Thrombosis and Haemostasis 5月2日付オンライン版より

Reversal of rivaroxaban anticoagulation by haemostatic agents in rats and primates
http://dx.doi.org/10.1160/TH12-12-0907


リバーロキサバンの中和に関する動物実験のレポートです。

プロトロンビン複合体製剤 (PCC; Beriplex®)=ビタミンK依存性凝固因子(VII, IX, II, X)を含む。日本で未承認

活性型プロトロンビン複合体製剤 (aPCC; FEIBA®)=VIII, IX因子を含む。ファイバ®として日本で承認済み(196,848円/1,000単位/V)

第VII因子製剤(遺伝子組み換え)=VII因子を含む、ノボセブンとして日本で承認済み(¥116,501/1.2mg/V)

ラット及びサルの実験で、リバーロキサバン前投与後の投与で出血時間の短縮や各凝固パラメーターの増加を認めています。

なおFXa阻害薬の特異的解毒剤については先日Nature Medicineに報告が出されたばかりです。
http://dobashin.exblog.jp/17716782/
by dobashinaika | 2013-05-14 16:20 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

米FDA、ワーファリンの中和薬(プロトロンビン複合体製剤)を承認

先日、FXa阻害悪に対する中和薬の話題が出たばかりですが、今度は、米国FDAでワーファリンの中和薬として、プロトロンビン複合体製剤(PCC)が承認されたとのことです。
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm350026.htm?source=govdelivery

このホームページを見ますと、新鮮凍結血漿(FFP)以外ではワーファリンの中和薬としての承認が初めてのようです(違ってたらすみません)。

ビタミンK依存性凝固因子(VII, IX, II, X)を含んでおり、即効性がありますし、FFPのように大量輸液を必要としない利点があります。

これまで日本では血友病患者さんにPCCが保険適応になっていますが、まだワーファリンの中和薬としては承認されていません。実際に現場で使われているのかもしれませんが、場合によっては医療施設の持ち出しになっているのでは内科と思われます。非常に高い薬ですが。

日本でも早く承認されることを望みます。

なおPCCの問題点などもあるようですね。例によって金沢大学のサイトでお勉強しておきます。

追記:ワーファリンの中和方法の総説的なものはこちらです。
by dobashinaika | 2013-05-06 22:29 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

Xa因子阻害薬の特異的解毒剤の開発:Nature Medicineより

Nature Medicine 4月号より

A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa
Nature Medicine 19, 446–451 (1 April 2013) | doi:10.1038/nm.3102


Xa阻害薬の特異的解毒薬(中和薬)についての研究報告です.

実は最初読んでもよくわからなかったので(笑)、紹介しないまま放置していたのですが、日経メディカルオンライン循環器プレミアムのブログで古川哲史先生が非常に詳細に紹介しておられたのを読みまして、少しはわかったので、ご紹介いたします.
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/cvdprem/blog/furukawa/201305/530297.html
(全文を読むには登録が必要です)

【アブストラクトの要約】
・ Xa因子阻害薬の解毒薬として、改変型のXa因子をデザインし発現させた
・ PRT064445というリコンビナントタンパクで凝固活性は示さず、正常なXa因子において膜結合に使われるγカルボキシグルタミン酸ドメインを欠いている
・ 正常なXa因子に見られるXa因子阻害薬に対する結合能を有している
・ それにくわえ、低分子ヘパリンによって活性化されたアンチトロンビンIII (AT III)に対する結合能も有している
・ PRT064445は直接Xa阻害薬によるXa阻害を用量依存的に抑制し、この阻害薬によるex vivoでの凝固時間を延長した
・ リバーロキサバンを投与されたウサギでは、肝損傷モデルでPRT064445によって止血機能が回復した
・ PRT064445の効果は血漿中の抗Xa因子活性の低下とXa因子阻害薬のタンパク比結合分画の減少による
・ ラットでは、エノキサパリンあるいはフォンダリパリヌクスによるAT III依存性の抗凝固作用に起因する失血量増大が、PRT064445によって用量依存的に完全に抑制された
・ PRT064445は、多様なXa因子阻害薬に使用できる一般的解毒剤となると考えられる

### 簡単に言ってしまうと、Xa因子と似た構造を持つため、リバーロキサバンが存在するときに解毒薬(PRT-64445)を投与すると、リバーロキサバンをXa因子と解毒薬とで奪い合う形になり、解毒薬が大量だと、Xa因子からリバーロキサバンをはがし取ってしまうことができるという感じです。

Xa因子阻害には、Xaのいわゆる「活性化ポケット」に直接入り込む直接的Xa阻害薬(リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ダレキサバンなど)と、AT III依存的に働く間接的Xa阻害薬(フォンダパルヌクスなど)があり、PRT-64445はその両者に、同様に作用するとのことです.

古川先生は、この解毒剤は、ワーファリンに対するビタミンK中和より効果発現が早いので、薬剤選択においてワーファリンに対し優位となるとしていますが、一方で異物であることには変わりなく、抗原性の有無が今後の検討課題と説いています。

これは以前ブログで開発始まった、と紹介したプロジェクトと同じものと思います。もう結果が出ているのに驚きました.ヒト応用はいつでしょうか?
http://dobashin.exblog.jp/17309524/

それにしてもこの中和薬、Nature Medicineに掲載されるほど人類に取って重大なものなのかと改めて考えさせられました.
by dobashinaika | 2013-05-01 22:48 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

イグザレルトに対する中和薬の第I相臨床試験の話題など

Janssen Pharmaceuticals社からリバーロキサバンに対する中和薬(PRT4445)の第I相臨床試験が開始されることが発表されています。
このくすりについては、”a novel recombinant protein”くらいしか記載がなく詳細は不明です。
http://www.janssenpharmaceuticalsinc.com/news-center

すでにダビガトランでは、同様の中和薬に関する第I試験について発表がなされています。
http://dobashin.exblog.jp/16751720/

何れにしてもいい薬が出ることを期待したいです。


もうひとつ、第3のNOAC(新規経口抗凝固薬)、エリキュースについてブリストル・マイヤーズ(BMS)とファイザー社からプレスリリースが出ています。
ご参照下さい。
http://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/43800/Default.aspx
by dobashinaika | 2013-02-13 18:32 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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