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カテゴリ:抗凝固療法:比較、使い分け( 67 )

心房細動の新規抗凝固薬:1日1回か2回か?:CardioSourceより

American College of Cardiologyの"CardioSource”というサイトにNOACの服用回数に関する総説が掲載されています。
知識の整理になりますので,大事なところだけ要約してみます。
http://anticoagulation.cardiosource.org/Hot-Topics.aspx

【心房細動の新規抗凝固薬:1日1回か2回か?】

ダビガトラン:1日1回か2回かを比較した第2相試験はひとつ
<BISTRO II研究>:股関節または膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症(VTE)予防
有効性,出血率は同等。安定期の薬剤暴露も同等
・1日1回のほうがピーク−トラフの濃度差大。Cmax(最大血中濃度)と有効性安全性とはより強い相関あり
・このことは,VTE予防に比べて血栓塞栓症の高リスク状態である心房細動やVTE治療における用法選択の参考になる

リバーロキサバン:2つの試験あり
<ODIXa-DVT試験>
・40mg1日1回は20mg1日2回に比べ出血や血栓のリスクを増やさず(第2相)
・第3相では20mg1日1回が採用
・はじめ3週間は15mg1日2回:その方がCmin(最小血中濃度)がより高くなる→急性期には良い(”intensified effect")
・この投与法は、VTE予防に最適とされる10mg1日1回とは異なる
・ROCKET-AF試験は20mg1日1回が採用された。これはVTEの予防と治療における第2相試験の結果に基づく

<ATLAS ACS-TIMI46試験>
・急性冠症候群対象
・1日1回投与はより高いピークとより低いトラフを示す
1日1回はより出血が多い傾向だった
・副次評価項目では両者と同じ結果
・よってこうしたケースでは1日2回が臨床的に有利と考えられ、第3相試験では1日2回が採用

アピキサバン
<APROPOS試験>
・効果と安全性は用量依存性であり、投与回数に依存しなかった(第2相)
・第3層では2.5mg1日2回が採用された。

<AVERROES, ARISTOTOKE>
・5mg1日2回:出血を増やすことなく、効果を増強される用量として設定

<APPRAISE試験>
・急性冠症候群後の高リスク患者
・抗血小板薬にアピキサバン1日1回投与
・20mg1日1回は10mg1日2回よりやや大出血が多い(統計的に有意でない)
・このためAPPRAISE-2では5mg1日2回が採用
・結果はプラシボ+抗血小板薬より出血大、効果同じ

エドキサバン
<Weltzらの研究>
・大出血は1日のトータル投与量に比例
・ただしエドキサバン30mgも60mgも1日1回ではワルファリン群と有効性安全性に差はなし
30mg1日2回は60mg1日1回より出血が多い傾向
・AUC(総曝露量)は同じ
・1日2回の方が出血が多いのは、1日1回のより高いCmaxとより低いCminが、直感とは反対に出血を減らすことに関係していることを示す。
・このことは低いCminが出血を減らすのに最良だったことを示唆する
・このためENGAGE AF-TIMI 48試験では30mg、60mg1日1階が採用された
・また30mg1日1回はVTE予防、60mg1日1回はVTE治療に採用された

Darexaban
<RUBY〜1試験>
・第2相
・10.30,60mg1日1回または2回
・抗血小板薬2剤と併用
・用量依存性に2〜4倍出血増加
・直感に反し、1日2回で出血多い(統計的に有意ではない)


患者アドヒアランス
・上記のような薬物動態学的考察以外に患者アドヒアランスの面で投与回数は、リアル・ワールドにおいて重要
・少ない投与回数が良好なアドヒアランスをもたらすエビデンスが示されている
・アドヒアランスは抗凝固療法の良好な管理には決定的な役割あり
・他のすべてが等しければ、1日1回がより忍容性あり

結論
・薬物動態と病態生理学的考察は異なる状況下でのNOACの用法用量選択を支配する考え方である。それは他のすべてが等しければ、1日1回のほうがより便利で良いコンプライアンスをもたらすという前提に基づく。脳卒中/VTE予防においては1日1回投与は24時間未満での強い抗凝固作用をもたらし、十分な血栓塞栓予防効果を示す。しかるによりコンスタントなレベルというのは1日2回で達成でき、既に血栓を有する患者の治療においてはより適切といえる。しかし最新のデータは、薬剤選択に新たな原則をもたらし、異なるNOAC間での予期しないような差異を浮き彫りにしている。こうした新しいデータなさらなる探求と評価を必要としている。

### 長くなってすみません。乗りかかった船です(笑)。多くの場合、1日2回のほうがCmaxとCminとの差が小さく、より安全かつ効果が高いと考えられており、私自身もそう思っていたのでですが、そのような結果も多く認められますが、必ずしも全部の試験でそうしたデータが出ているわけではないようです。この辺り、NOACが一筋縄ではくくれないものを感じます。

「他の全てが等しければ」1日1回の方がいい。そうですが、「他のすべて」つまり薬物動態やエビデンスをどこまで「等しい」と考えるかが臨床家によって異なるのかもしれません。

大急ぎで訳したので、内容に誤りやわかりにくい箇所があるかもしれません。ご指摘いただければ幸いです。
by dobashinaika | 2013-12-17 01:02 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

エドキサバンを含む4つの新規抗凝固薬のメタ解析:Lancet誌より

Lancet 12月4日付オンライン版より

Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials
doi:10.1016/S0140-6736(13)62343-0


【疑問】エドキサバンを含む4つの新規抗凝固薬全体としてワルファリンと比較した場合、有効性と安全性はどうか?

【方法】
・RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, and ENGAGE AF—TIMI 48の4つのNOAC vs.ワルファリンに関するメタ解析。
・71,683人対象
・主要アウトカム;脳卒中/全身性塞栓症、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、全死亡、心筋梗塞、大出血、頭蓋内出血、消化管出血
・ランダム効果モデル

【結果】
1)NOAC42411人、ワルファリン29722人

2)脳卒中/全身性塞栓症:NOACの方が19%減少(RR 0·81, 95% CI 0·73—0·91; p<0·0001)

3)出血性脳卒中;上記1)の結果に最も影響あり (0·49, 0·38—0·64; p<0·0001)

4)全死亡;NOACで有意に減少(0·90, 0·85—0·95; p=0·0003)

5)頭蓋内出血;NOACで有意に減少(0·48, 0·39—0·59; p<0·0001)

6)消化管出血:NOACで有意に増加(1·25, 1·01—1·55; p=0·04)

7)脳卒中/全身性塞栓症については重要なサブグループにおいて、異質性はなかった

8)NOACは、TTR(施設の)66%未満のワーファリン管理群対照の時では66%以上の群対照時に比べで大出血が有意に減少(0·69, 0·59—0·81 vs 0·93, 0·76—1·13; p for interaction 0·022)

9)NOAC低用量群:脳卒中/全身性塞栓症はどれも同様に減少(1·03, 0·84—1·27; p=0·74)

10)NOAC低用量群:出血は減少傾向(0·65, 0·43—1·00; p=0·05)だが、虚血性脳卒中は増加させた(1·28, 1·02—1·60; p=0·045)

【結論】4つのNOACを含むメタ解析としては初。NOACはワルファリンに比べ、脳卒中、頭蓋内出血、全死亡、大出血において好ましいリスクベネフィットを有した。しかし消化管出血は増加させた。NOACの相対的な有効性と安全性は広い患者層で同様であった。今回の知見は、脳卒中減少対策におけるNAOCの包括的な特徴を臨床家に提供する。

### もうエドキサバンを含む4つのNOACのメタ解析がでています。全体に予想された結果と言えます。消化管出血の増加はダビガトラン150、リバーロキサバン、エドキサバン60で有意に増加したことが効いています。低用量で虚血性脳卒中が増加したのはダビガトラン110とエドキサバン60でそのようなサブ解析結果がでています。

また施設のTTRではありますが、66%未満だとよりNOACが安全という数字も、参考になるかもしれません。

あまりざっくりとしたくくりは誤解を招きますが一応今回知見をまとめると、NOACは概ねワルファリンより安全かつ有効。INR管理の良くない場合は特に。消化管出血高リスク例、虚血性脳卒中高リスク例では種類や用量に注意、という感じですね。ただ、こうしたメタ解析でも答えが出ないのは腎機能低下者、高齢者といった外的妥当性が適応しにくい場合の使い方ですね。
by dobashinaika | 2013-12-09 19:42 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

3つの新規抗凝固薬の使い分けシェーマ日本語版:Clinical Cardiology誌より

11がつ28日にご紹介したCamm先生の3NOACの使い分けに関する私見に関するブログへのアクセス数が大変多く、お問い合わせもありましたので、とりあえず日本語にしてみました。参考にしてください。
Clinical Cardiology DOI: 10.1002/clc.22204
3つの新規抗凝固薬の使い分けシェーマ日本語版:Clinical Cardiology誌より_a0119856_0221119.jpg


この図の根拠としては
・大出血:ダビ110とアピで(ワルファリンより)少なかった
・消化管出血:ダビ150とリバーロで増加した
・虚血性脳卒中:ダビ150のみが少なかった
・虚血性心疾患:ATLAS ACS2 TIMI51でリバーロ(2.5ですが)が他の抗血小板薬より優っていた
・ダビ150と110は心筋梗塞を増加させた(RELYオリジナル)

等が挙げられています。

ただし脳卒中の二次予防で、なぜダビガトランが挙げられていないかについては記載がなかったようで、またそうしたエビデンスも私の記憶ではこれまで見当たらなかったように思います(違ってたらすみません)。

私としては、前にも述べたように各カテゴリーが並列に並べられているのはわかりやすい反面、ちょっと違和感があります。

まず絶対恣意的にはなれないカテゴリーとして薬剤特性、特に腎機能の縛りがありますので、それをクリアして後、安全性と有効性のどちらを重視すべき患者層を考える。その後にやや細かいところを考えるという手順が良いのではと思います。
その上で患者選好はまた違う次元として考える。

私の3NOACチョイスの際のアルゴリズムはそんな感じです。

以前のブログはこちら
http://dobashin.exblog.jp/19064861/
by dobashinaika | 2013-12-05 00:26 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

新規抗凝固薬の使い分けをどうするか;オピニオンリーダーの私見を読む:Clin Cardiol誌より

Clinical Cardiology 11月19日付オンライン版より

Practical Considerations for Using Novel Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation
DOI: 10.1002/clc.22204


2012ESCガイドラインの筆頭autherであるJohn Camm先生らによる、新規抗凝固薬についての実践的考え方に関するレビューが出ています。
その中の図2は、大変注目です。
新規抗凝固薬の使い分けをどうするか;オピニオンリーダーの私見を読む:Clin Cardiol誌より_a0119856_23541662.png


間接比較である限界を認識しつつも、サブ解析その他からある程度導き出される新規抗凝固薬のチョイスに関する考え方が、ある意味大胆に提示されています。

以前書いたようにARB、DDP4阻害薬、抗認知症薬、スタチンなどなど、予防薬の使い分けについては、肝代謝か腎代謝か、1日1回か2〜3回か、コストは安いか、発売が早くて使い慣れているか、MRさんが〇〇という分子薬理的違いを言ったから、講演会で高名な先生がこう言っていたから、こないだ患者さんに使ったら感触が良かったから、、などと言った「医者の事情」「(一部)患者の事情」「薬理作用」「(もしかすると)製薬会社の事情」などのカテゴリーを根拠に選ばれる事が多いでしょう。
直接比較がない以上、クラス内の使い分けはエビデンスに基づく、あるいはエビデンスが入り込む余地は多くはないと思われます。

一方NOACはどうでしょうか?やはり再三このブログで申しておりますし、Camm先生も強調しておられるように、仲介とされるワルファリン群の患者背景がかなり違います。違ったものを仲介とした比較にそう大きな意味は無いと思われます。ましてやサブ解析となりますと、もっと背景因子の異なる患者群同士の比較となりますので、その比較にどれだけ意味があるのか、その取扱には十分注意すべきと思われます。

とはいえ、上記のARB, スタチンにおいて病態生理や医者の好みと言った要素への依存度の大きかったのと比較すると、やはり間接比較がそれなりに出来る分だけNOACはエビデンスBased比較への依存度が上記薬剤よりは大きく考えることができるかとは思います。

そういう意味では、この図はエビデンスにこだわりを持つ専門医にとってはかなり使えるという印象を持ちます。
ただ、非専門医、プライマリケア医はこうした使い分けの考え方は、やはり細かな差異にこだわっているという印象があり、ここまでの使い分けを強いるのは酷かもしれません。
むしろ最下段の「Patient preference」の占める要素が大きいように思われます。
その意味で「Patient preference」は上記項目とは次元の違う、別の段に記されるべきかもしれません。

使いわけに対する私の見解は以前のブログで書きましたので参照してください。
http://dobashin.exblog.jp/18677495/

これをもとにCamm先生のシェーマの改訂版を作成しようと一瞬思いましたが、うまくできたらそのうち(いつになるか不明ですがw)アップしてみます。
by dobashinaika | 2013-11-28 23:56 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

頭蓋内出血リスクは3新規抗凝固薬間で差があるのか?:JAMA Neurologyのメタ解析

JAMA Neurology 10月28日付オンライン版
より

New Oral Anticoagulants and the Risk of Intracranial HemorrhageTraditional and Bayesian Meta-analysis and Mixed Treatment Comparison of Randomized Trials of New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation
doi:10.1001/jamaneurol.2013.4021


【疑問】頭蓋内出血のリスクについて、3つの新期抗凝固薬(NOAC)の間に、差はあるのだろうか?


【方法】 MEDLINE, CENTRAL, CINAHL,EBSCOの各データベースで3つのNOACにおける頭蓋内出血をアウトカムとする無作為化試験を抽出。従来法とベイズ解析(マルコフ連鎖モンテカルロ法)の両手法でメタ解析を施行

【結果】
1)6研修を抽出、全57491人:ダビガトラン1(RELY)、リバーロキサバン2(ROCKET-AF, J-ROCKET AF)、アピキサバン3(ARISTOTLE,AVERROES,ARISTOTLE- J)

2)NOACはすべての対照群に対して、明らかに頭蓋内出血を減らした:オッズ比0.49;0.36〜0.65

3)ベイズ法による間接比較を用いた場合、3つのNOAC間で頭蓋内出血頻度に有意差なし
頭蓋内出血リスクは3新規抗凝固薬間で差があるのか?:JAMA Neurologyのメタ解析_a0119856_20173999.png


【結論】NOACは、心房細動脳塞栓の予防に用いた場合、頭蓋内出血のリスク減少に、どれも同様に関与する。現在使用できるNOACは、どれでも頭蓋内出血高リスク例の第一選択と考えることができる。

### ベイズ統計は今や迷惑メール設定から人工知能まで、幅広い分野に応用されています。最近の統計確率の書籍には必ず出てくる概念で、EBM診断の分野では(事前確率)x尤度比=(事後確率)(実際はオッズ比を使う)としてよく知られています。事が起こる前の確率を考え、そのあとで得られたデータをもとに更新された確率を算出するという考えからで、従来の頻度手技のように真の値がひとつの値に決まるという前提がない方法です。

この思想がどうして、メタ解析に応用出来るのか、マルコフ連鎖モンテカルロ法が何なのか。私に解説できる力はありません(すみません)。

ただリバーロキサバンは若干オッズ比で他に比べて数字が大きかったわけですが、試験間のサンプルサイズや成績のばらつきを統計学的手法で補正すると他2剤とそれほど差がないということは、この論文から読み取れます。

それであっても、もちろん間接比較ですので限界はあることを踏まえてです。

※当初対ワルファリンで見た場合に「抑制」されるという意味で、タイトルを「頭蓋内出血抑制効果」としましたが、紛らわしいので「頭蓋内出血リスク」と改めました。
by dobashinaika | 2013-11-04 20:19 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

新規抗凝固薬をどう使い分けるか:エビデンスはコンビニエンス、プリファランスを上回れるか?

BIO Clinica 10月号特集「新規抗凝固薬」に”新規抗凝固薬をどう使い分けるか-循環器実地医家の立場から-”と題する拙文を掲載させていただきました。
東北大学加齢医学研究所の堀内久徳先生からご推薦です。

http://hokuryukan-ns.co.jp/magazines/archives/2013/09/bio_clinica2013_11.html

新規抗凝固薬の使い分けについては、業界では最も注目を集める話題ではあろうかと思いますが、個人的にはそれほど大きな問題ではないと考えています。現時点では、当院では未だにワルファリンを服用している患者さんが半数以上おられますし。

巷では、新規抗凝固薬第1選択で「ワルファリンは人工弁などに限定」のような雰囲気が醸成される気配ですが、”ワルファリンか新規抗凝固薬か”のほうが、現時点ではまだまだ大きな問題だろうと思われます。その意味で後藤信哉先生の言説はいつもながら興味深く拝読させていただきました。NOACでなくDirect oral AntiCoagulant:DOACという言葉を提示されつつこれらの略語を使うことを戒めておられます。

新規抗凝固薬の使い分けを問われれば、毎度のことながら、この意思決定のフレームワークで考えます。
新規抗凝固薬をどう使い分けるか:エビデンスはコンビニエンス、プリファランスを上回れるか?_a0119856_23443772.jpg


すなわち薬剤特性(禁忌)を大前提として考え、その後エビデンス、患者の好み、医師の専門性の3要素のどれをどのように優先させるかを患者とともに考えていくという姿勢です。

そして私の新規抗凝固薬使い分けの各論的スタンスは以下です。
1)まず薬剤特性の前提として腎機能を真っ先に考える。CCr30以上に用いる。(使い慣れていない医師は50以上から)

2)医師としては、クリニカルエビデンスをやはり第一に考えたい。なぜなら予防医学であり、先人のデータを未来予測につなげて考えられるのは、まず第一に医師であるから。特にサロゲートマーカーのない新規抗凝固薬を使う場合は頼りはエビデンスしか存在しない。

3)しかしながらエビデンス、とくに3剤比較のエビデンスは希薄。直接比較が存在せず。間接比較は媒介となるワルファリン群の背景やINR管理状況が大きく異なっており、解釈が難しい

4)その上で、3剤各試験の有効性、安全性の評価を、ワルファリン群との相対比較及び絶対比較で考える。

5)出血リスク、腎機能などをキーワードに細かな使い分けを考える

6)おおまかに出血リスクの低いひとはダビ150、高いひとはダビ110かアピ、CCr30~50はアピが考えられる。

7)医者の使用経験やモニタリングを重視するならダビを考える

8)上記のように考えて患者に勧めるが、1日1回のメリットが強い患者、例えば飲み忘れやすいひとや、そのほうが飲みやすいと希望する人にそれを覆してまで推していくだけのエビデンス構築は、今のところない。そのような人にはリバーロを選ぶ。

たとえばカルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、ARB間の使い分けを有効性のエビデンスで行っている医師は少ないと思われます。医師の使いやすさ、1日1回か2回か、あるいは薬剤特性などを最優先で選ぶはずです。CCB間、ACE間、ARB間の比較エビデンスはNOAC同様少ないです。あったとしても患者の好み、医師の専門性を覆すパワーはないでしょう。それだけどの薬もあまり差異はないといえます。NOACのほうがその点、ワルファリンという媒介によりある程度の間接比較はできるのではないかと思われます。
しかしそれとて、「飲みやすさ、使いやすさ」=コンビニエンスにまさる地位が保証されているとは言いがたい。現時点では比較のエビデンスはコンビニエンス、プリファランスに劣るとも勝らないと言えるかもしれません。

なお本文後半で、「75歳未満の患者ではダビガトラン150mg」とありますが、添付文書によれば「70歳未満の患者」です。この場で訂正いたします。
by dobashinaika | 2013-09-25 23:54 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

新規抗凝固薬からワルファリンへの切り替えは要注意:当院での検討

本日は、古巣の仙台市立病院の病診連携の会でした。
私は、新規抗凝固薬NOACからワルファリンや他のNOACに切り替えを余儀なくされた症例をまとめたので、発表させていただきました。

ROCKET-AFまたはARISTOTOLE試験では試験終了時、NOAC中止、ワルファリン再開時に脳卒中/全身性塞栓が増加したことが知られています。また日常診療で、様々な理由でNOACからワルファリンに戻る、または他のNOACに切り替える必要に迫られることがあります。当院での2011年3月から今までのそうした切り替え症例の例数および変更理由は以下の通リです

1)ダビガトラン→ワルファリンに切り替えた症例は12例
・ aPTT上昇2例、腎機能低下2例、消化器症状1例、その他症状3例、飲み忘れやすい1例、ブルーレターを読んで1例、コスト高2例
・変更時INR至適レベルまでの到達期間はワルファリンナイーブ(4例)が平均17日(7〜24日)、非ナイーブ(8例)が6.6日(2=13日)
・脳卒中、全身性塞栓、大出血イベントなし

2)ダビガトラン→リバーロキサバン:6例
・消化器症状4例、その他症状1例、夜のみ忘れやすい1例

3)ダビガトラン→アピキサバン2例
・腎機能低下

4)リバーロキサバン→ワルファリン;1例
・コスト高

5)リバーロキサバン→ダビガトラン3例
・1日2回が飲みやすい1例、その他症状2例

このような結果でした。ダビガトラン→ワルファリンが12例も認められ、びっくりしています。

とにかく最大の問題は、ワルファリン投与開始からINR至適レベル到達までの時間です。
ワーファリンナイーブなら、これまでも抗凝固薬なしできていたので、急がなくて良いかもしれません(NOACにリバウンド現象がないという前提で)。それにしてもたとえ2mg/日から初めてはいるものの、24日もかかる症例がありました。この間NOACとワルファリンは併用状態です。

それより問題は、ワルファリンの経験例(非ナイーブ例)です。以前の常用量から始めることにしていますが、投与初期の過凝固が心配であり、また急激なINR上昇に備えて3日毎に来院していただいています。
これ自体患者さんが大変ですし、またリスクも有ります。

幸い当院では、これまで塞栓、出血イベント共にありませんが、両者を併用する期間が多少なりともあり、その期間は腎機能その他により、各個人で相当異なると考えられます。

このオーバーラップの時期、採血間隔など考えるべき課題は多大なものがあります。

解決策としては、まずできるだけ他のNOACにかえることがあります。今回ダビガトランからワルファリンに変え他症例は、発売初期でまだ他のNOACが上梓されていない、または2週間処方の時の例が多かったようです。
今後3〜4剤のNOACが使えるようになるので、消化器症状、腎機能などが理由なら他のNOACに変える配慮が必要かと思われます。

ただし、出血、飲み忘れ、コスト高などの理由になりますと、他のNOACというわけには行きません。

やはりNOACから他のNOACへの切り替え困難でワルファリンへの切替を余儀なくされるケースでは、入院の上へパリンブリッジまたは入院の上ワルファリン経口投与開始、という選択肢を今後より積極的に考える必要があると思われます。

NOACが今後ますます普及でしょうが、多く処方していれば、必ず上記のような患者さんに遭遇する。その時にワーファリンのありがたみを知ると同時に、しっかりとした戦略とワルファリン使用のスキルがやはり必要なのであることを再認識いたました。

新しいものを知れば知るほど、古いものも必要とされることがある。「温故知新」であり、「温新知故」ということですねえ。
by dobashinaika | 2013-09-12 00:32 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

心房細動の抗血栓療法で最も良好なアウトカムを示す治療法は何か?

Heart 9月5日号オンライン版より

Current and new oral antithrombotics in non-valvular atrial fibrillation: a network meta-analysis of 79 808 patientsHeart doi:10.1136/heartjnl-2013-304347

【疑問】各種抗血栓療法で最も良いアウトカムを示すものは何か?

【デザイン、セッティング、患者】
心房細動患者の抗血栓療法を取り扱った論文をMEDLINE, Embase, and Cochrane Central Register of Controlled Trialsから抽出

【アウトカム】脳卒中、塞栓症、死亡、出血を含む複合エンドポイント

【結果】
1)20試験、79,808人、8治療法(アスピリン、アスピリン+クロピドグレル、ビタミンK阻害薬、ダビガトラン110,ダビガトラン150、リバーロキサバン、アピキサバン、プラシボコントロール)

2)ダビガトラン150の対プラセボ脳卒中リスク(オッズ比0.25)、虚血性脳卒中+全身性塞栓(オッズ比0.26)、死亡(オッズ比0.53)の各リスクは最低

3)アスピリン+クロピドグレルの対プラゼボ出血リスクは最高(オッズ比3.56)

4)シミュレーションによる比較では、脳卒中、虚血性脳卒中、全身性塞栓、死亡においてNOAC>VKA, 抗血小板薬

【結論】ネットワークメタ解析においては、NOACが脳卒中、虚血性脳卒中、全身性塞栓、全死亡を減らす最も見込みのある治療法である

### 最近話題のネットワーク解析による検討です。
この解析方法の問題点はBMJに掲載されているので、参考にしてください。
http://www.bmj.com/content/347/bmj.f3675

個々の研究のバイアス検討が甘くなるようですね。この論文がそうしたバイアスがあるのかはアブストラクトのみですので、不明です。全部のアウトカムを込みにして、抗血小板療法まで含めて比較しているのがすごいです(アメリカの方が好きそうなことかもしれません)。

シミュレートしてプラセボと比較させるとダビガトラン150が最良の薬のようですが、アピキサバンではないのは統計的な問題からなのでしょうか。虚血性脳卒中が入っているから?

いずれにしても"promising"でありまだ”established”ではない段階ということで
by dobashinaika | 2013-09-09 22:28 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

心房細動脳塞栓予防におけるXa阻害薬についてのコクランレビュー

Cochrane LibraryでXa阻害薬に関するレビューが8月8日付で掲載されています。
大切な記事ですのでアブストラクトを要約します。

Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation

【選択基準】
Xa阻害薬とビタミンK阻害薬(VKA)の直接比較RCT。4週以上追跡。脳卒中既往の有無問わず

【結果】
1. 概要
1. 42,084人、10試験。INR2-3目標
2. 用量調節したワルファリンとapixaban, betrixaban, darexaban, edoxaban, idraparinux, rivaroxabanの6薬剤の比較試験あり
3. 二重盲検;4試験。部分的盲検:5試験。オープンラベル:1試験。追跡期間中間値12週〜1.9年

2. 有効性(脳卒中/全身性塞栓)
1. Xa阻害薬の対ワーファリンオッズ比0.81(072〜0.91)
2. 虚血性及び出血性脳卒中:オッズ比0.78(0.69〜0.89)、全身性塞栓:オッズ比0.53(0.32〜0.87)

3. 大出血
1. オッズ比0.89(0.81〜0.98):非均一性高い(I² = 81%) 、ランダム効果モデルでは有意差なし
2. オープンラベル試験を除くオッズ比0.84(0.76〜0.92):中等度の非均一性
3. Indraprinuxを用いたオープンラベル試験では大出血率が増えたこと、ベースラインリスクが違うことが非均一性に影響

4. 頭蓋内出血(8試験)
1. オッズ比0.56(0.45〜0,70):非均一性はあり
2. オープンラベル試験を除くオッズ比0.51(0.41〜0.64):非均一性なし

5. 死亡(6試験)
1. オッズ比0.88(0.81〜0,97)

【結論】Xa阻害薬はワーファリンに比べて、明らかに脳卒中/全身性塞栓を減らす。大出血、頭蓋内出血も減らす(大出血のエビデンスは強固さにやや欠けるが)。現時点は、head-to-headの比較がない以上、心房細動患者の長期抗凝固療法において、どのXa阻害薬がより有効で安全かに関する決定的なエビデンスはない。

これに対するEditorial ではいくつかの注意点が指摘されています。
1)非常に良質に組織された抗凝固クリニックではVKAはNOACと同様の有効性、安全性を示す。
2)抗凝固クリニックへの受診が少なくなることが、コンプライアンスの低下につなが恐れあり
3)中和薬無し
4)費用対効果の面で、incremental cost effectiveness ratios (ICERs)は高い

### betrixaban, darexaban,idraparinuxのデータも加味したシステマティックレビューです。いちいち納得の結果とエディトーリアルコメントです。結論に全てが集約されていますね。
by dobashinaika | 2013-08-27 22:32 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

アジア太平洋不整脈学会のステートメントにおける各抗凝固薬の推奨度の違い

アジア太平洋不整脈学会(APHRS)のホームページに抗凝固療法に関するステートメントが掲載されています(7月4日掲載)。
http://www.aphrs.asia/news_images/2013_08/APHRS-No.8-final.pdf

日本、韓国、台湾、シンガポール、オーストラリア、ニュージーランド、タイ、マレーシア、インドネシアの9カ国からなるガイドライン作成委員会によるものです。要約いたします。

1)CHA2DS2-VAScスコアが使われるべき
・患者を3群に分ける
CHA2DS2-VAScスコア2点以上、1点、0点
・2点以上は抗凝固療薬(NOADCまたはワーファリン)
・1点はリバーロキサバンを除くNOAC
・0点は無治療
・リバーロキサバンはROCKET-AF試験でCHADS2スコア2点以上のみ対象としていたので、CHA2DS2-VAScスコア2点の場合は代替治療として考える

2)原則としてCHA2DS2-VAScスコア2点以上または1点の患者においてはどのNAOCも使われるべき
・ワーファリンはCHA2DS2-VAScスコア2点以上で処方されうる
・1点に対してはワーファリンは任意である:CHADS2スコア1点に対しては34%の医師がワーファリンが処方されているという調査に基づく
・ワーファリンは以下の患者に使用されるべき
  A. 機械弁、リウマチ性弁膜症症
  B. 適切なINR管理と出血合併症なし
  C. 75歳以上:低用量ダビガトランに置き代わる可能性あり

3)適切なINR
・日本のガイドラインは70歳以上で1.6〜2.6を推奨。
・これはオーストラリア、ニュージーランドを除くアジア太平洋の実情と大きく変わらない
・70歳以上は1.6〜2.6を推奨する
・TTR60% 以上が基本

4)原則として抗血小板薬は推奨しない
・以下の患者は併用可
   A. 抗凝固薬のコンプライアンス良好にもかかわらず血栓塞栓症発症
   B. 非心原性脳梗塞またはTIAの既往があり抗血小板薬が必要な場合
   C. 虚血性心疾患合併
   D. ステント患者

5)出血リスクのある手術や手技の場合
・手術手技前2日間のダビガトラン休止または5日間ワーファリン中止及び翌日からの再開は、ヘパリンブリッジなしであっても血栓塞栓症リスクは低い(0.5%)

6)ワーファリンからNOACへの切り替え
・TTR65%以上であれば、ワーファリンはダビガトラン150mgx2と同等の脳卒中予防効果あり
・ダビガトランは頭蓋内出血リスクは低いが消化管出血はワーファリンの2倍
・ワーファリン管理良好で出血合併症のないケースではワーファリンからNOACに変えなくて良いかもしれない

7)発作性心房細動
・発作性の脳卒中リスクは持続性と同等
・持続性と同様の抗凝固療法が必要

8)待機的除細動時
・国際的ガイドラインでは除細動前3週間、後4週間のワーファリン
・NOACのエビデンスなし
・RELYのサブ解析では、ダビガトラン内服例では除細動後最初の30日間の血栓塞栓症率は低い

9)費用対効果など
・ワーファリンは1日3mgとして、日本円で30円。ダビガトラン、リバーロキサバンは約500円
・これは患者の大きな経済駅負担となる
・コストベネフィット、ワーファリン治療の問題、脳卒中、出血リスクの軽減を考慮して選択せよ
・NOACの中和薬なし。このことに十分留意してほしい

サマリー
アジア太平洋不整脈学会のステートメントにおける各抗凝固薬の推奨度の違い_a0119856_0213010.png


### 大きな特徴は2つかと思います。
1)CHA2DS2-VAScスコアを採用している
2)CHA2DS2-VAScスコアごとにNOACの差別化をしている


これまででたアメリカ、カナダ、ヨーロッパのガイドラインはNOACの差別化はしていませんでした(ACCF/AHA/HRSは発表時期の関係からダビガトランのみ)。リバーロキサバンが1点の場合alternativeとなっているところが目を引きます。

ちょっと気になるのは、「リバーロキサバンではCHADS2スコア2点以上のデータしかない」というのがCHA2DS2-VAScスコアで2点以上では推奨だが1点でalternativeとなった根拠になっているところです。実際はCHADS2スコア1点の場合、CHA2DS2-VAScスコアで1〜4点まで取る可能性があり。CHADS2スコア1点でCHA2DS2-VAScスコア2点以上(例:76歳、女性、血管疾患で他のリスク無し:そういう人は珍しいですが)のひとはROCKET-AFでは組み入れられていないはずです。ちょっと細かいことで申し訳ありません。

NOAC3剤の使い分けですが、折にふれて述べていますが、私は医療行為の意思決定はクリニカルエビデンス、患者の好み、医師の専門性の3要素(場合により社会的制約を入れて4要素)をうまく重み付けしながら患者さんと共通基盤を探ることが肝要と思います。

3つのNOACにはそれぞれ大規模試験があり、いずれもそれぞれ共通の敵ワーファリンを対照群としています。共通の敵を挟むという意味で、多くの間接比較の論文が出ていますし、前日ブログでアップしたCJCのレビューで、その使い分けの実際が細かく記載されています。
http://dobashin.exblog.jp/18380281/

ワーファリンを内服する集団自体の背景が各試験で異なりますので、うかつにはこっちよりこっちがいイイとはいえませんが、それでも使い分けを考えたいという場合には、こうしたレビューはある程度ためになります。

世の中に多製品が存在する薬剤分野は降圧薬、糖尿病薬などなどあまたありますが、少なくともたとえばARBやDPP4阻害薬の使い分けがその薬剤特性でしか考えることができない状況とは異なり、むしろトロンビン阻害とXa阻害という薬剤特性をもとにした優劣は不明ながら、一応共通の敵ワーファリンを介してのエビデンス的な間接比較を想定し得るという意味では、”恵まれている”かもしれません。

とはいえ、それでも現時点では、そうした使い分けは強固なエビデンスに基づくものではなく、「医師の好み」あるいは「スタイル」に近いレベルの選好性しか持ち得ないことは確認しておきたいと思います。
今回のステートメントは、エビデンスに力点をおいたAPHRSの「推奨」ですが、一方患者さんの好み、医者の専門性を加味した場合、やはり直接比較試験がない以上、この2要素を覆すまでのエビデンスとまでは成り得ていないように思われます。

たとえばエビデンス的にあるNOACを推したとしても、患者さんがこちらがいいという場合、または医者がモニタリングや処方方法に慣れていてこちらにしたい場合、そのインセンティブを覆してまでやっぱりこっちを飲みましょうといえるほどに強い比較のエビデンスがあるわけではありません。少なくともワーファリンよりNOAC推しとするインセンティブよりは3NOAC間の推し分け理由は弱い。
今のところ、その程度のスタンスで考えておけばよいのではと思います。もう少しいろいろわかってくるまでは。
by dobashinaika | 2013-08-25 00:30 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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