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2016年 09月 16日 ( 1 )

主要評価項目がポジティブ。それで十分か?:NEJMから論文の読み方指南


The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?
N Engl J Med 2016; 375:971-979

NEJMからクリニカルトライアルの結果がポジティブのときどう考えればよいのか,についての指南がでています。

各論で様々な循環器系のトライアルの解釈法が示されており,こちらが圧巻です。製薬企業からのPRや講演会では触れられないような”不都合な真実”が次々と紹介されており,思わず全文読んでしまいました。

ACCのメーリングリストで10のポイントにまとまっていますので,論文紹介を本文から改変挿入し紹介します。
Primary Outcome in Clinical Trials and Clinical Significance
Sep 08, 2016 | Debabrata Mukherjee, MD, FACC

1.主要評価項目が統計的有意差の持つことは,新しい治療法が受け入れられるための典型的な必要条件である。しかし十分ではない。

2.臨床試験の総合的判断は多くのステークホルダー,たとえば(試験の)統制者,読者,雑誌編集者,査読者,専門家,ガイドライン作成委員会,医師,患者,批評家らによって吟味される。

3.提示された所見が実臨床のプラクティスに影響を与えるに十分なエビデンス足り得るかを決めるには,そのデータのより深い解釈と早期の追試験が必要である。
→例:CAST試験では不整脈治療が死亡率を増加させるという予期せぬ有害事象を明らかにした。

4.以下のキークエスチョンに答えることが,どの”ポジティブ”試験が実臨床のプラクティスを向上させるにたるのかの判断の一助となる。

P<0.05は十分に強いエビデンスを提供しているか:P値は偽陽性率を表すので,効果がより疑わしい場合より小さなP値が必要なことあり。
→PARADIGM-HF(sacubitril–valsartan versus enalapril,心血管死または心不全入院):P<0.00001でありsacubitril–valsartanの保険償還が認められた。
→SPAINT I(NXY-059 versus placebo,急性虚血性脳卒中の機能回復):P=0.038,追試では否定(P=0.33)

・治療のベネフィットの大きさはどのくらいか?:相対リスクだけでなく絶対リスクも明らかに改善しているかを検討。
→IMPROVE-IT(ezetimibe vs placebo,ACS患者の予後,スタチンに上乗せ):ハザード比0.94 (95%CI, 0.89 to 0.98; P=0.016)だが,4年間のイベント差は32.7%vs 34.7%で2%しか違わない→FDAは心血管イベント減少ヘの適応拡大を認可せず
a0119856_2335974.jpg

・その主要評価項目は臨床的に重要か?:
<サロゲートアウトカム>
→ACCORD(糖尿病強化療法vs 標準治療):HbA1cは減少,だが心血管イベントは低下せず,死亡率はむしろ上昇
→LIDO(levosimendan vs dobutamine,心不全治療);血行動態の改善があり多くの国で認可されたが,より大規模なSURVIVEでは死亡率に有意差なし。FDAは認可せず。
<複合アウトカム>
→RITA-3(ACSに対するインターベンションvs保存的治療):複合アウトカムは9.6% vs.14.5%, P=0.001.その年のECSでは”インターベンションが命を救う最初の証拠”と紹介されたが,実際有意な改善は狭心症の比率のみ。心筋梗塞,死亡率に差はなし。ただしその後の追跡調査やメタ解析では予後改善効果あり。
→EXPEDITION(cariporide versus placebo,バイパス術後患者):複合アウトカムはP=0.0002。しかしながら心筋梗塞は減ったが(P=0.000005),死亡率,心血管イベントはむしろ増加(P=0.02,P<0.001)

副次評価項目は(主要評価項目を)支持するものか?
→ SAINT I(上記):副次評価項目である機能回復スコアは改善せず
→対象的にEMPA-REG OUTCOME(empagliflozin versus place,糖尿病):複合アウトカムは 0.86 (95% CI, 0.74 to 0.99; P=0.04)でギリギリ.しかしこの結果は心血管イベントのみ(0.62; 95% CI, 0.49 to 0.77; P<0.001),全死亡 (P<0.001),心不全入院(P=0.002)でより効果の増大が見られた。

・主要な所見は,重要なサブグループでも同様か?
→PLATO( ticagrelor than with clopidogrel,ACS);複合アウトカムはチカグレロル>クロピドグレルだが,アスピリン高用量ではチカグレロルが劣位。低用量では優位
a0119856_23362116.jpg

・その試験は信頼するに十分な大きさか?

・安全はポジティブ効果を釣り合っているか?

・リスクベネフィットバランスは患者特異的なものか?

・試験デザインや運用に致命的欠陥はないか?

・その所見は自分音患者に適応できるか?

5.もし効果と安全性の評価項目が説得力のあるものであれば,次のステップとしては全体の質と内的妥当性の評価である。

6.その所見はリアルワールドの治療効果(+ネットクリニカルベネフィット)に応用できるか?

7.異なるタイプのヘルスケアシステムにかかわらず費用対効果を算定することは,(実際の治療への)どの程度寄与するか(その後の新治療適用に影響する)の決定につながる。

8.そのエビデンスがケアの大きな進歩となるか,またはより進んだ試験を必要性を警鐘するようなものかを決めるには,様々なステークホルダーによるエビデンスへの包括的アプローチが必要である。

9.ガイドライン作成委員会は知識ベースの統合と,新治療のためのエビデンスの強度層別化のために重要な役割を担う。その推奨は臨床に強い影響を与える。

10. しかし,結局はポイントオブケアを担う医師が,それぞれの患者に最善の意思決定を追うために,クリニカルトライアルを正確に読み解く責任を負う。また保険上あるいはガイドライン上の推奨を統合する責任を負う。

### もっとたくさん論文実例が紹介されて面白いのですが,個人的労力としてこの辺まで。気が向いたらまた訳します。
一つの論文がポジティブデータだったとしてもそれだけで臨床判断を急ぐべきでない。後人の解釈や追試,ガイドラインなどの評価が最終的には必要,という真っ当な視点かと思います。

$$$ 某施設の横を歩いていたらこの張り紙。全部の窓に貼ってあり,即退散しました。
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by dobashinaika | 2016-09-16 23:42 | EBM | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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