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2013年 11月 20日 ( 1 )

第4の新規抗凝固薬エドキサバンの実力は?:ENGAGE AF試験を読む

NEJM11月19日付オンライン版より

Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation
DOI: 10.1056/NEJMoa1310907


【疑問】エドキサバンはワルファリンに比べて有効性、安全性はどうか?

P:12誘導心電図で心房細動が記録されている21歳以上の人。CHADS2スコア2点以上。
<除外基準>
* CCr30未満
* 抗血小板薬2剤併用
* 中等度以上の僧帽弁狭窄症
* 抗凝固薬禁忌例、急性冠症候群、脳卒中30日以内など

E:エドキサバン60㎎1日1回(高用量群)、30㎎1日1回(低用量群)

C:ワルファリン:INR2.0〜3.0に管理

O:
* 一次エンドポイント(有効性):脳卒中/全身性塞栓症
* 一次エンドポイント(安全性);大出血(ISTH基準)
* 二次エンドポイント(有効性);脳卒中/全身管理を必要とする出血、心血管死

T:ダブルブラインド、ダブルダミーによる3群無作為割付
* CHADS2スコア2〜3点と4〜6点を1:1になるように割付
* 減量基準:CCr30-50、体重60kg、P糖タンパク阻害薬(ベラパミル、キニジン)のうち1つ以上

【結果】
1)一次エンドポイント(有効性):評価法=modified ITT、年間発症率
・ワルファリン 1.50%
・エドキサバン60mg 1.18%(ハザード比0.79:P<0.001(非劣性))
・エドキサバン30mg 1.61%(ハザード比1.07:P=0.005(非劣性))

2)一次エンドポイント(有効性):評価法=ITT、年間発症率
・ワルファリン1.80%
・エドキサバン60mg 1.57%(ハザード比0.87:P=0.08(優越性))
・エドキサバン30mg 2.04%(ハザード比1.13:P=0.10(優越性))

3)一次エンドポイント(安全性):年間発症率
・ワルファリン 3.43%
・エドキサバン60mg 2.75%(ハザード比0.80:P<0.001)
・エドキサバン30mg 1.61%(ハザード比0.47:P<0.001)

4)二次エンドポイント(有効性);年間発症率
・ワルファリン4.43%
・エドキサバン60mg3.85%(ハザード比0.96:P=0.005)
・エドキサバン30mg4,23%(ハザード比0.96:P=0.005)

5)心血管死:年間発症率
・ワルファリン 3.17%
・エドキサバン60mg 2.74%(ハザード比0.86:P<0.01)
・エドキサバン30mg 2.71%(ハザード比0.85:P=0.008)
a0119856_23561677.png

【結論】
* 両用量とも有効性に関してはワルファリンに対し非劣性
* 大出血、心血管死は有意に減少

### 日本時間で20日明け方に発表されました第4のNOACエドキサバンの大規模試験ENGAGE AFの結果です。

<いくつか確認事項>
* 平均年齢 71歳(RELY71, ROCKETAF 73, ARISTOTLE 70)
* 75歳以上40%(RELY40%, ROCKETAF 43.5%, ARISTOTLE 31.2%)
* 減量した人の割合25.4%(RELYー, ROCKETAF 20.7%, ARISTOTLE 4.7%)
* ワルファリン群の平均TTR68%64.9%(中間値は68%)(RELY64%, ROCKETAF 55%, ARISTOTLE 62%)
* ワルファリン投与歴59%(RELY50%, ROCKETAF 62%, ARISTOTLE 66%)
* 平均CHADS2スコア2.8 (RELY2.1, ROCKETAF 3.5, ARISTOTLE 2.1)

<他の試験とのハザード比比較>:エド60,エド30の順。カッコ内はダビ150/ダビ110/リバーロ/アピの順。*は有意差あり
* 脳卒中/全身性塞栓症(ITT):0.87, 1.13 (0.66*/0.91/0.88/079*)
* 大出血:0.80*, 0.47* (0.93/0.80*/1.04/0.69*)
* 頭蓋内出血:0.47*, 0.30* (0.40*/0.31*/0.67*/0.42*)
* 虚血性脳卒中:1.00. 1.41* (0.76*/1,11/0.94/0.92)
* 消化管出血:1.23*,0.67* (1.48*/1.08/1.48*/0.89)
* 心筋梗塞:0.94, 0.82 (1.27/1.29/0.81/0.88)

まず試験デザインとデータ解析ですが、追跡率は99.5%(脱落者1人)と驚異的です。TTRは悪くならないよう医師に勧告が出るようにしたため68%(中間値)と今まで最良です(平均は64.9%でRELYとほぼ同じ)

一次エンドポイントは通常のITT解析のほか、何らかの理由で割付後に一度も薬剤を服用せずに終わった例(各群23〜32例)をのぞいたmodified ITT解析も行われています。

先行3NOACとの比較を念頭に置いた今回の試験(対ワルファリン)の特徴を挙げてみました。
* 有効性(脳卒中/全身性塞栓)は同等(非劣性):ダビ150,アピは優位性あり、リバーロは非劣性
* 大出血は大変少ない:特に30mgはワルファリンの半分以下でこれまでで最小
* 頭蓋内出血も少ない:ダビガトラン、アピキサバンと同じくらいのハザード比
* 虚血性脳卒中は30mgで有意に上昇:先行3剤ではなし
* 消化管出血は60mgで有意に上昇(30mgでは減少):上部、下部とも増加
* 心血管死は減少

消化管出血と低用量での虚血性脳卒中増加が気になります。このへん、日本での発売時の用量に影響があるのかですね。

総じて、TTR68%と非常に優秀な管理のワルファリン群に対し一歩も引かず、有効性は同等、出血はかなり少ないということで、1日1回ということも考えると先行3剤に比肩する(部分的には上回るとも思わせる)結果だろうと思われます。

と、ついマニアックにいろいろ列挙してしまいましたが、とはいえ、やはりRCTです。高齢者、アドヒアランス低下者などリアルワールドの複雑性はこぼれ落ちています。

また4剤比較は、何回も言いますように間接比較であり、特にサブ解析同士の比較などはあまり意味が無いと思われます。それから一番最後のRCTなので、プロトコールにいろいろな工夫が凝らされていて、その点が結果に反映されている可能性もありますね。

私としては、まあそれでもワルファリンを使うべき時はきちんと使いながら、徐々に感触を見て行きたいと思います。

当日発表のスライドはこのサイトで見られます。
http://www.clinicaltrialresults.org/

同じNEJMのワルファリン管理に関する試験も相当面白そうですよ(明日アップ予定)。

※ENGAGE AFのTTRの記載で誤りがあったので上記赤字のように訂正いたします。
by dobashinaika | 2013-11-20 23:54 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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