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心房細動におけるβ遮断薬の使用は再考の余地あり:EP Europace誌より


抄録
・心房細動は心不全と密接に関連し、予後に悪影響を及ぼす。
・急速な心室伝導と頻拍による心筋症を避けるために、β遮断薬が強く推奨される。

何が新しいか?
・観察研究と二次分析により、心房細動においてβ遮断薬は他のレートコントロール薬よりも優れている可能性が示唆された。
・ランダム化された研究では、反対の結果が得られている。

イントロダクション
・心房細動は心不全と共存し、罹患率と死亡率に悪影響を及ぼす
・心房細動の心室への急速な伝導は、駆出率の低下を伴う心不全の一般的な原因である。このため、β遮断薬を筆頭とする房室結節抑制薬の使用が強く推奨されている。


β遮断薬は、他の心拍数調節薬より劣っている可能性がある
・β遮断薬は「QOLを改善し、頻拍誘発性心筋症のリスクを軽減する」ために強く推奨されている。しかしこの推奨は大規模な無作為アウトカム試験に基づいてはいない。
・さらに、β遮断薬が洞調律の患者における心房細動のリスクを減少させるということは、決して確立されていない。
・実証されているのは、心房細動に対して110bpmまでの心拍数を許容する緩やかなレートコントロールは、80bpm以下を目標心拍数とする厳格なレートコントロールに対して非劣性であるということである3。
・いくつかの観察研究や二次解析では、β遮断薬はジゴキシンと比較して生存率の向上につながることが示唆されたが、β遮断薬をジゴキシンや非ヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬と直接比較した小規模無作為試験の最近の結果では、β遮断薬による機能障害やNT-proBNPレベルの上昇といった好ましくない影響が明らかになった4,5。
・ジゴキシンとビソプロロールを比較したRATE-AF試験では、β遮断薬群では心不全による入院などの重篤な有害事象が2倍多く、心房細動による診察も5倍多く、安全性への懸念も指摘されている5。

β遮断薬の効果はEFやリズムに依存する
・HFrEFは、βアドレナリン受容体の選択的遮断により、駆出率の上昇と寿命の延長という明確な効果が得られる唯一の疾患である。
・心筋梗塞後のβ遮断薬のわずかな効果は、患者がより大きな心筋梗塞を抱え、駆出率が低下していた血行再建術以前の時代においてのみ明らかであった。
・β遮断薬の効果が駆出率に依存することを示す最初の手がかりは、急速再灌流療法の時代に行われたβ遮断薬の無作為化試験で、β遮断薬による心不全入院が予想以上に増加していることが明らかになったことである6。

・β遮断薬の効果に基礎となるリズムが重要な役割を果たすことは、11の大規模なβ遮断薬による心不全臨床試験のプール解析で明らかにされた7。
・大規模な心不全アウトカム試験において、洞調律で駆出率が低下している患者のみがβ遮断薬の恩恵を受けたということである。この所見は、β遮断薬による洞調律時の心拍数低下(通常5〜10bpm程度)が、EFを正常化し、予後を改善する主なメカニズムであることも示唆する。
・洞調律の重要性は、洞調律を選択的に低下させるivabradineのSHIFT心不全試験や、駆出率の低下した心不全における心房細動アブレーション治療の有益な効果でも裏付けされている8,9。

・β遮断薬に関する歴史的な心不全臨床試験では、心房細動は主要な臨床転帰として評価されていない。しかし、いくつかの大規模な高血圧ランダム化試験は、心房細動の発症リスクに対するβ遮断薬の効果について洞察を与えている。

正常駆出率患者における洞調律維持の低下は心房細動のリスクを高める
・2つの大規模な無作為高血圧試験により、駆出率が正常な患者における心房細動の発生率に対するβ遮断薬の効果についてより深い理解が得られた。
・アテノロールとロサルタンを比較した大規模なアウトカム試験であるLIFE高血圧試験において、β遮断薬の使用はその後の心房細動のリスクを30%以上増加させることが明らかになった10。
・これらの試験でβ遮断薬の有害作用、たとえば脳卒中リスクの増大が明らかになったため、β遮断薬は第一選択薬から第二に格下げされた。

・ベースラインで心不全のない冠動脈疾患患者において洞房結節阻害剤であるイバブラジンとプラセボを比較したSIGNIFY試験では12。プラセボと比較すると、イバブラジンは約10bpm心拍数を減少させ、心不全と心房細動の相対リスクをそれぞれ約20%と40%増加させた。

・しかし、なぜ洞調律の適度な抑制が心不全や心房細動をより多く引き起こすのであろうか?その答えは、心臓の大きさが正常な患者における心拍数低下の血行力学的効果にあるのかもしれない。

正常心拍数以下の血行動態への悪影響
・心拍数を下げることにより、β-ブロッカーとivabradineは拡張期充満時間を延長する。
・β遮断薬による拡張期の延長は、血液量の増加が拡大する心室の抵抗の増加に打ち勝たなければならないため、充満圧の上昇につながる13。
・充満圧の上昇は、図1に示すように左房および心室の壁応力を上昇させることになる。
・心房の後負荷の増大は心房の機能を損ない、心房のリモデリングと拡張を誘発する。
・このようにβ遮断薬は,心拍数を正常より下げることにより、心不全や心房細動を予測する壁応力のバイオマーカーであるBNPの上昇に伴う可逆的な心内うっ血状態を作りだすのである。
・このメカニズムは、負荷によってフランク・スターリング機構が活性化され、stroke volumeと中心動脈圧が増加し、さらに反応した末梢圧力波の重積によって増強されるさらに悪化する。
心房細動におけるβ遮断薬の使用は再考の余地あり:EP Europace誌より_a0119856_07193355.jpeg

心房細動におけるレートコントロールの最適な方法とは?
・心房細動のレートコントロールに関するいくつかの研究では、β遮断薬は非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬4,14やジゴキシン5より劣り、110bpmまでの緩やかなレートコントロールはより厳しいレートコントロールに劣らないとされている3が、大規模臨床試験によるエビデンスがないことと代替薬剤があることから、我々はβ遮断薬が心房細動に過剰使用されていると主張したい。
・現在得られているデータでは、β遮断薬の悪影響は駆出率が正常で心拍数が低い患者で最も顕著であり、洞調律を著しく抑制するβ遮断薬の高用量維持投与を受けている発作性心房細動の患者が典型的な例であると言える。

最後に、ジルチアゼムやベラパミルのような非ヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬がβ遮断薬よりも薬理学的に有利であることは一般に見落とされている。これらは活性化されたカルシウムチャネルに優先的に結合するため、心拍数に対する効果は使用量に依存する。言い換えれば、これらの薬剤は低い心拍数ではほとんど効果がないが、速い心房細動のときの心拍数では強力な強心作用を発揮し、最も必要とされるときに頻脈による心筋症から保護することができる15。さらに、非ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬は洞調律、充満圧、壁応力にほとんど影響を与えないため、慢性心房細動への移行が遅く、β遮断薬よりも忍容性が高い理由も説明できる4,14。

結論
心房細動の治療におけるβ遮断薬の長期安全性と有効性のデータはなく、その使用に関していくつかの新しい懸念がある。エビデンスの不確かさ、好ましくない副作用、代替薬の可能性を考慮すると、心房細動の患者には明確な適応がない限り、β遮断薬は避けた方がよい。心房細動の高い有病率を考慮すると、レートコントロール戦略を比較する大規模なランダム化アウトカム試験が緊急に必要である。

### これまでの常識に一石を投じる内容です。
各種試験,メタ解析では心房細動が併存する慢性心不全に対してβ遮断薬には予後改善効果が認めらないことが示されています。またこれまで心房細動が心不全においてβ遮断薬に予後改善効果が認めらたのは,レジストリー研究が主です。さらにβ vs. カルシム拮抗薬のRCTはこれまで限定的です。今後は心機能に応じたきめこまかなスタディが必要となると思われます。

$$$
心房細動におけるβ遮断薬の使用は再考の余地あり:EP Europace誌より_a0119856_07263962.jpg


by dobashinaika | 2023-02-22 07:29 | 心房細動:ダウンストリーム治療 | Comments(0)


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