Thromb Haemost 2014; 112
Organ-specific bleeding patterns of anticoagulant therapy: lessons from clinical trials
Thomas Vanassche et al

Thromb Haemostのオンライン版に、NOACの臓器別の出血についての差異に関するレビューが掲載されてます。
マクマスター大学のグループからです。

勉強になるので、簡単にまとめます。

【臓器特異的な出血パターン】
・4NOAC全体で大出血は23％減らした：相対危険0.77
・詳細に見ると2つの対照的な臓器特異的出血パターンが明らかになる
・第一に、頭蓋内出血について、NOACは一様に減少させる
相対危険減少60％、平均相対危険0.42
・第二に、消化管出血について、NOACごとに違いあり
リバーロキサバンとダビガトラン150、エドキサバン60は増加
アピキサバンとダビガトラン110は同等
エドキサバン30は減少

【その考えられる理由】
＜頭蓋内出血 (ICH)＞
・多くの大出血はINRが治療治範囲内の時に起こる
最近の研究ではワルファリン服用者260名中、INR2.5~3.0が78％、3.0以上は13.5％
・NOACのワルファリンに対する優位は、INR管理が良好な施設でも、管理不良な施設でも同等
・2つのメカニズムを想定
１）NOACとVKAの異なる作用　２）脳のユニークな生理

１）薬剤関連因子
・血管壁が破綻すると組織因子 (TF)が参集し、凝固系が活性化され血栓が形成される
・VKAは、ビタミンK代謝を阻害することで、4つのビタミンK依存性凝固因子の集積を弱める
・NOACは、その分子量に当量の阻害作用を有し、Xaあるいはトロンビンという個々の凝固タンパクを選択的に阻害する
・臨床的な血中濃度では、NOACは、TFが関与するような凝固活性の上昇に関連したXaやトロンビンの生成の局所集中を抑制する作用は、VKAより弱いかもしれない
・TFは、脳血管床の破綻部位の流血に暴露される
・中和を免れたXaとトロンビン分子は、局所的により多くのトロンビンを生成し出血の進展を抑制し、結果として臨床的出血を防ぐ

２）脳特異的な止血制御
・脳の毛細血管の内皮細胞はpericyteやastrocyteで囲まれていて、それらはTF豊富で特殊な内皮細胞下の基底膜を形成する
・この膜は自発的は頭蓋内血腫形成を阻止する方向に働く
・出血リスク低減のさらなるメカニズムとして、この組織因子径路の抑制が低いことがある

・剖検や画像により、非対称性の脳毛細血管出血は60歳以上の5〜10％に見られる
・この微小出血の年令による有病率は、高血圧やアミロイドアンギオパチー同様ICHのリスクである
・生理的な止血が妨げられると、抗凝固療法がこの臨床的には問題にならない微小出血を引き起こし、臨床的に明らかな大出血へと変化する
・VKA服用者ではこの微小出血の存在が明らかにICHのリスクを高めることが報告されている

・NOACがワルファリンよりICHが少ないのは、この2つのメカニズムによると考えられる
・NOACの効果は標的となる高濃度の血栓酵素の圧倒的増加と、その高濃度血栓酵素が脳血管微小出血においてTFが高濃度になることにより局所的に増加することによる
・こうした仮説は動物実験で指示されている
・ネズミの実験で、ダビガトランとリバーロキサバンが脳の血腫を縮小することが報告されている
・NOACの静脈血栓塞栓症のトライアルでも、ICHが70％減ることが知られている

###　まとめ
１）NOACのワルファリンに比べた出血パターンは臓器別に２つある。①頭蓋内出血は全NOACで減少　②消化管出血はまちまち
２）NOACがICHを減らす作用は2つある。①TFが非常に多い時には、ワルファリンより局所でのトロンビン抑制作用が弱い　②脳毛細血管の破綻部位ではTFが豊富で、微小出血の際ワルファリンが止血を抑制する

これまで言われていたことのまとめですね。消化管出血についての記事もまとまっていますが、それは後日に。