T/H誌の「答えのない問」2問目です

Unanswered questions and research priorities to optimise stroke
prevention in atrial fibrillation with the new oral anticoagulants
Graeme J. Hankey
Thromb Haemost 2014 111 5: 808-816

【疑問　２】NOAC服用者が頭蓋内出血をきたした場合、緊急で中和できるか？もし出来るなら、出血や合併症を最小限にして、アウトカムを改善できるか？

・出血時の一般的処置として特異的、一般的中和薬、および抗凝固薬中止、圧迫、輸液、輸血薬剤吸収（活性炭）、抗凝固薬の排泄まで待機などがある

・NOACの特異的中和薬は現在使えない
・ダビガトランに関しては中和薬(Dbi-Fab)が臨床試験で評価されている：トロンビンよりもダビガトランにより結合するヒト抗体フラグメントで迅速な中和が確認されている
・Xa阻害薬に関してはr-Antidote (PRT06445)が開発中：FXa阻害薬に結合するリコンビナント蛋白

・非特異的止血剤としてのepsilon-aminocaproic acidやrFVIIa（リコンビナント活性化因子）をICH発症４時間以内に1,398例に投与した試験では、予後改善やイベント増加なし

・臨床データはないが、動物レベルではプロトロンビン複合体製剤(PCC)がダビガトラン関連のICHの増大を防いだ。また新鮮凍結血漿がリバーロキサバン関連ICHの拡大を防止した

・PCCはリバーロ投与前のボランティアの延長したPTを是正したが、ダビガトラン投与中の延長したaPTT, ECT, TTは是正しなかった
・別な試験ではPCCの追加はPTやリバーロによるトロンビン生成までのラグタイムを正常化させない。ただし全体のトロンビン潜在能は正常化させる
・PCCやFEIBA，活性化PCCはダビガトラン150mg、リバーロキサバン20mgの抗凝固効果を中和させる（健常ボランティア）
・同様にリコンビナントVIIa因子はダビ150により延長したラグタイムを是正し、リバーロによるラグタイムとピーク値までの時間を是正する

・近年、ダビガトラン関連のICH治療に関するコンセンサスは、少なくとも米国の脳血管にの間ではない。
ダビによるICH時の使用薬剤は：PCC61%,新鮮凍結血漿53％、VIIa因子24％、透析24％、血小板輸血7％

・適切なアッセイとパラメーターに関する前向き試験が必要

・ICHに対する、非活性化PCCとFEIBAの出血率や出血量への効果、出血合併症、塞栓症リスク、生存率、後遺症、凝固マーカーに関するRCTが必要
・それらは科学的に迅速な中和や生存率改善が未だ示されていないので、偽薬を対照群にするのは問題ない
・実際、中和薬がなく、全身投与されなかったからといって、NOACによる大出血がワルファリンより致死的結果に至ったという証拠なし

###　なかなか悩ましいですね。ワーファリンよりは頻度が少なく、起きても出血量が少ないわけではありますが、脳血管専門の先生にとっては、早く出てきて欲しい薬剤だと思います。現在盛んに開発されているわけですが。もうすぐなのかな。