新規抗凝固薬に関する大規模試験の問題点（その2）：T/H誌 : 心房細動な日々

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新規抗凝固薬に関する大規模試験の問題点（その2）：T/H誌

昨日からの続きです。

New oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: impact of study design, double counting and unexpected findings on interpretation of study results and conclusions
http://dx.doi.org/10.1160/TH13-11-0918
N. C. Chan et al

＜予期せぬ副作用＞
１．各NOACともワルファリンより頭蓋内出血が少ない
２．高用量ダビガトランとリバーロキサバンで消化管出血が過多
３．ダビガトランで心筋梗塞が過多
４．低用量エドキサバンは、虚血性脳卒中が高率にも関わらず、血管死、全死亡は明らかに減少した

１）頭蓋内出血
・３NOACでワルファリンに比べた頭蓋内出血減少は強く一貫している：RR中間値0.40
・RELYとROCKETAFでは、脳内出血の大多数は頭蓋内出血（各46％、72％）。次が硬膜下出血（45％、24％）
・NOACは凝固因子を量的に抑えるので、局所の微小出血部位で組織因子絡みで大量に生成されるXaやトロンビンにより駆逐されてしまう。
このことが微小出血を大出血に変換させないことにつながる
・対するワルファリンはXaやトロンビンを修飾し、微小出血部位で組織因子に関連する凝固因子(VIIと思われる）を抑える
・このことは実験レベルで証明済み

２）消化管出血
・ダビ150,リバーロ、エド60はワルファリンに比べ、消化管出血率を増やした
・一方、アピは消化管出血減少傾向を認め、エド30は明らかに減らした：出血減少としては最も地味であるが
・これらの薬剤は消化管において活性型として高濃度に配置される
・ダビ150が糞便中の薬物濃度が最も高い
・NOAC（リバーロ除く）のうち、ダビは上部下部消化管で出血率は同等だが、アピ、エドは上部に多い（2／3）。
・ダビは吸収がpoorで、エステル化による生物学的活性化による活性化された薬剤が腸管に高濃度に残るためであろう。

３）心筋梗塞
・ダビはワルファリンに比べ、心筋梗塞リスク増加と関連した：キシメラガトランなども同様
・Xa阻害薬にはその傾向なし
・メカニズム不明
・影響は軽微だが、統計的には明らか
・プラークラプチャーした部位でのトロンビン凝集を妨げる力の違いかもしれない

＜低用量エドキサバンの死亡率低下＞
・ENGAGE AFでは、エドキサバンは15〜60mgという4倍のスパンの用量設定がなされた
・低用量エドキサバンは、ワルファリンより虚血性脳卒中を明らかに減らし（ARR0.55%/年）、血管死も減らした(ARR0.46%)
・死亡率も低下させ、出血減少がこれに寄与した：大出血ARR1.82%、致死的出血ARR0.25%：多くは頭蓋内出血減少
・低用量エドキサバンとワルファリンの死亡率減少の差は、頭蓋内出血減少だけでは説明不可能：致死的脳卒中のARRは0.07％、死亡率のARRは0.55％
・他に死亡率減少の理由としては血管死の減少がある
・大出血が、非出血性血管死に寄与しているとするのは妥当：機序として抗凝固薬の中止、低血圧、過凝固など

【考察】
・再評価によって見えてきたこと
１）有効性のアウトカムから頭蓋内出血を省くと、虚血性脳卒中の減少効果でワルファリンより優れたのは高用量ダビのみ

２）リバーロキサバンとエドキサバン60のITT解析での優越性欠如は、高い早期脱落率によるものであり、間接比較の問題を浮き彫りにした

３）ダビ、リバーロ、エド60は消化管出血増加に関連

４）特に低用量NOAC使用で、出血減少に伴い死亡率が減少

・アピとエド30は出血高リスク例にアピールする：消化管出血増加に関連せず

・エド30はワルファリンより脳梗塞が高率だがアピは脳梗塞の低い傾向

・リバーロとエド60は1日1回が強みだが、消化管出血はワルファリンより多い

・ダビ150は、非出血性脳卒中をワルファリンよりも減らす唯一のNOACであり、2012ESCガイドラインでもアピ、リバーロ内服中の脳梗塞高リスク例には推奨された：ただし消化管出血、心筋梗塞は増やすのでそうしたリスクのある例には注意

・直接比較はない時点では、NOAC間の選択は虚血性脳卒中予防、大出血リスク（頭蓋内出血と消化管出血）、心筋梗塞リスク、死亡率と1日1回という便利さを検討することに影響を受けるであろう。

【結論】４NOACは、より便利で、頭蓋内出血を減らし、少なくとも脳卒中/全身性塞栓症予防に効果的であり、死亡率を減少させる。NOAC間の相対的な有効性と安全性についての明確な結論は、直接比較がない以上控えるべき。

###　最後の1文が全てのように思います。その割には結構大胆に使い分けに関して述べているように思いますが。。中断率が高いためNOAC間比較は難しいという指摘が一番目を引いたように思います。

現時点では４NOACを上記のようないろいろな観点から優劣を考えて使い分けすること自体、医師の”好み”の問題に帰結せざるを得ないというのが本当のところだろうと思います。まあこの件に関しては、論じればキリがないですが、疲れたのでこの辺で。