NEJM11月19日付オンライン版より

Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation
DOI: 10.1056/NEJMoa1310907

【疑問】エドキサバンはワルファリンに比べて有効性、安全性はどうか？

P：12誘導心電図で心房細動が記録されている21歳以上の人。CHADS2スコア2点以上。
＜除外基準＞
* CCr30未満
* 抗血小板薬2剤併用
* 中等度以上の僧帽弁狭窄症
* 抗凝固薬禁忌例、急性冠症候群、脳卒中30日以内など

E：エドキサバン60㎎1日1回（高用量群）、30㎎1日1回（低用量群）

C：ワルファリン：INR2.0〜3.0に管理

O：
* 一次エンドポイント（有効性）：脳卒中/全身性塞栓症
* 一次エンドポイント（安全性）；大出血（ISTH基準）
* 二次エンドポイント（有効性）；脳卒中/全身管理を必要とする出血、心血管死

T：ダブルブラインド、ダブルダミーによる3群無作為割付
* CHADS2スコア2〜3点と4〜6点を1：1になるように割付
* 減量基準：CCr30-50、体重60kg、P糖タンパク阻害薬（ベラパミル、キニジン）のうち1つ以上

【結果】
１）一次エンドポイント（有効性）：評価法＝modified ITT、年間発症率
・ワルファリン 1.50％
・エドキサバン60mg 1.18％（ハザード比0.79：P＜0.001（非劣性））
・エドキサバン30mg 1.61％（ハザード比1.07：P＝0.005（非劣性））

２）一次エンドポイント（有効性）：評価法＝ITT、年間発症率
・ワルファリン1.80％
・エドキサバン60mg 1.57％（ハザード比0.87：P＝0.08（優越性））
・エドキサバン30mg 2.04％（ハザード比1.13：P＝0.10（優越性））

３）一次エンドポイント（安全性）：年間発症率
・ワルファリン 3.43％
・エドキサバン60mg 2.75％（ハザード比0.80：P＜0.001）
・エドキサバン30mg 1.61％（ハザード比0.47：P＜0.001）

4)二次エンドポイント（有効性）；年間発症率
・ワルファリン4.43％
・エドキサバン60mg3.85％（ハザード比0.96：P＝0.005）
・エドキサバン30mg4,23％（ハザード比0.96：P＝0.005）

５）心血管死：年間発症率
・ワルファリン 3.17％
・エドキサバン60mg 2.74％（ハザード比0.86：P＜0.01）
・エドキサバン30mg 2.71％（ハザード比0.85：P＝0.008）

【結論】
* 両用量とも有効性に関してはワルファリンに対し非劣性
* 大出血、心血管死は有意に減少

###　日本時間で20日明け方に発表されました第4のNOACエドキサバンの大規模試験ENGAGE AFの結果です。

＜いくつか確認事項＞
* 平均年齢　71歳（RELY71, ROCKETAF 73, ARISTOTLE 70)
* 75歳以上40％（RELY40%, ROCKETAF 43.5%, ARISTOTLE 31.2%)
* 減量した人の割合25.4％（RELYー, ROCKETAF 20.7%, ARISTOTLE 4.7%)
* ワルファリン群の平均TTR68%64.9％（中間値は68％）（RELY64%, ROCKETAF 55%, ARISTOTLE 62%)
* ワルファリン投与歴59％（RELY50%, ROCKETAF 62%, ARISTOTLE 66%)
* 平均CHADS2スコア2.8 (RELY2.1, ROCKETAF 3.5, ARISTOTLE 2.1)

＜他の試験とのハザード比比較＞：エド60,エド30の順。カッコ内はダビ150/ダビ110/リバーロ/アピの順。＊は有意差あり
* 脳卒中/全身性塞栓症(ITT)：0.87, 1.13 (0.66*/0.91/0.88/079*)
* 大出血：0.80*, 0.47* (0.93/0.80*/1.04/0.69*）
* 頭蓋内出血：0.47*, 0.30* (0.40*/0.31*/0.67*/0.42*)
* 虚血性脳卒中：1.00. 1.41* (0.76*/1,11/0.94/0.92)
* 消化管出血：1.23*,0.67* (1.48*/1.08/1.48*/0.89)
* 心筋梗塞：0.94, 0.82 (1.27/1.29/0.81/0.88)

まず試験デザインとデータ解析ですが、追跡率は99.5％（脱落者1人）と驚異的です。TTRは悪くならないよう医師に勧告が出るようにしたため68％（中間値）と今まで最良です（平均は64.9％でRELYとほぼ同じ）。

一次エンドポイントは通常のITT解析のほか、何らかの理由で割付後に一度も薬剤を服用せずに終わった例（各群23〜32例）をのぞいたmodified ITT解析も行われています。

先行3NOACとの比較を念頭に置いた今回の試験（対ワルファリン）の特徴を挙げてみました。
* 有効性（脳卒中/全身性塞栓）は同等（非劣性）：ダビ150,アピは優位性あり、リバーロは非劣性
* 大出血は大変少ない：特に30mgはワルファリンの半分以下でこれまでで最小
* 頭蓋内出血も少ない：ダビガトラン、アピキサバンと同じくらいのハザード比
* 虚血性脳卒中は30mgで有意に上昇：先行3剤ではなし
* 消化管出血は60mgで有意に上昇（30mgでは減少）：上部、下部とも増加
* 心血管死は減少

消化管出血と低用量での虚血性脳卒中増加が気になります。このへん、日本での発売時の用量に影響があるのかですね。

総じて、TTR68％と非常に優秀な管理のワルファリン群に対し一歩も引かず、有効性は同等、出血はかなり少ないということで、1日1回ということも考えると先行3剤に比肩する（部分的には上回るとも思わせる）結果だろうと思われます。

と、ついマニアックにいろいろ列挙してしまいましたが、とはいえ、やはりRCTです。高齢者、アドヒアランス低下者などリアルワールドの複雑性はこぼれ落ちています。

また4剤比較は、何回も言いますように間接比較であり、特にサブ解析同士の比較などはあまり意味が無いと思われます。それから一番最後のRCTなので、プロトコールにいろいろな工夫が凝らされていて、その点が結果に反映されている可能性もありますね。

私としては、まあそれでもワルファリンを使うべき時はきちんと使いながら、徐々に感触を見て行きたいと思います。

当日発表のスライドはこのサイトで見られます。
http://www.clinicaltrialresults.org/

同じNEJMのワルファリン管理に関する試験も相当面白そうですよ（明日アップ予定）。

※ENGAGE AFのTTRの記載で誤りがあったので上記赤字のように訂正いたします。