本日（10日）、あるネット上の企画のための取材を受けました。
テーマは「心房細動のアップストリーム治療」です。

アップストリーム治療の歴史は2001年のシシリアンガンビットの報告にさかのぼります。
それまで、心電図で不整脈→抗不整脈薬という、途中の過程が不明なブラックボックスであっても成立するようなある意味脊髄反射的な治療に終始していた地平から、不整脈の発生機序と電気生理学的特性（チャネル、レセプター）に基づいた論理的アプローチへと新しいパラダイムを提示したのがシシリアンガンビットでした。

こうして、不整脈の元を断たなければダメという発想が浸透し、心房細動の病態を「リスク因子」「心房リモデリング］「心房細動」の3段階にわけ、リモデリングの上流をアップストリーム治療、下流を「ダウンストリーム治療」と呼ばれるようになったのです。


その後2000年代半ば、RAS系阻害薬(特にARB)が心房細動の一次、二次予防に良いという大規模試験サブ解析がLIFE試験などを筆頭に続出し、一挙に「（ARBを使用した）アップストリーム治療」への期待が高まったのです。

おりしも2003年AFFIRM試験で抗不整脈薬の役割に疑問符が打たれた時期であり、ARBアドバタイズメントの機運とも重なってかなりの盛り上がりを見せました（ちなみにJIKEI HEARTは2007年）。

しかしながら、これらのエビデンスはいずれも動物実験もしくは後付解析がほとんどでした。一次エンドポイントに心房細動を組入れた試験はありませんでした。

そこで前向き試験が企画され2009〜2010年に次々に発表されました。ACTIVE-I、GISSI-AF、J-RHYTHM II、ANTI-PAFなどです。

しかしながら、その結果はご存知のように、「ARBの心房細動二次予防効果」の完全否定でした。

現在ESCのガイドラインでのRAS系阻害薬の位置づけは、一次予防に関し心不全、高血圧（左室肥大）例では推奨クラスIIaですが、二次予防においては心不全、高血圧圧症例はクラスIIb、孤立性にいたってはクラスIIIの扱いとなっています。

私達はこうした経緯をどのように考えればよいのでしょうか？

私がここに至って思うのは、心房細動の発症は複数の因子が複合的に作用しあって成立すると考えられるので、アンジオテンシンIIといった1つの因子だけを独立変数としてランダム化比較試験を行っても、有意差が根本的にでないのだ、ということです。心房細動のようなchaoticな病態は、1つの因子を制御しただけでは手に負えないものである、と思うのです。

このアップストリーム治療でのダメ出しを見るにつけ、改めて心房細動という病の複雑さ、複雑系としての心房細動、ということを痛感します。

現在、アップストリーム治療はもっとおおまかに臨床に即して考えられるようになっており、心房細動を成立させるリスク因子（高血圧、糖尿病、心不全、弁膜症、肥満、甲状腺疾患、冠動脈疾患、アルコールその他もろもろ）をもれなく管理しようというより包括的な概念に変わってきています。

そしてそれらのリスク因子を管理することで、心房細動の発症のみならず予後を改善しようという地平までわれわれの視野は広がりつつあります。

「様々なリスク因子を管理し、心房細動発症のみならず、予後改善も目標とする」これが現代版アップストリーム治療ではないかと考えます。

それにしても不整脈診療の歴史とは、「ダメ出しの歴史」なのですねえ。
CAST試験で心筋梗塞後期外収縮への抗不整脈薬がダメ出し、AFFIRMで心房細動の抗不整脈薬にダメ出し、そしてARBのアップストリーム治療にダメ出し。。。

こうしてみると50年間王座を守っていたワーファリンという薬は返す返すも偉大な存在なのです（まだ「偉大だった」という表現は使えませんですねえ）。その点NOACは今のところ大きなダメ出しはないようですが。。

こうした内容を含む、より各論も交えての特集があるサイトで今後アップされる予定ですので、ご笑覧いただければ幸いです。近くになりましたら、お知らせいたします。