Thrombosis and Haemostasis　6月27日付けオンライン板より

Contra: “New oral anticoagulants should not be used as 1st choice for
secondary stroke prevention in atrial fibrillation”
doi:10.1160/TH13-03-0246


新規抗凝固薬を心房細動脳卒中の二次予防の第一選択薬として使って良いかどうかに関するPro and Con

今回はContra（反対）の立場から

【イントロ】
・ARISTOTLE, RE-LY, ROCKET-AFの３試験を検討
・３試験のうち有効性の点でダビガトラン300、アピキサバンはワーファリンより優位。リバーロキサバンはワーファリンと同等か非劣勢
・3薬剤とも頭蓋内出血においてはワーファリンより安全

【二次予防に関するNOACのデータは限定的】
・神経学のコミュニティーは、NOACを脳卒中の二次予防薬として期待を寄せている。その根拠はNatrisらのメタ解析による
・ただし、そのデータは次のような理由で限定的である

１）3試験とも（発症）14日以内の脳卒中は含まれていない
・発症初期の出血回避のため
・このため発症1ヶ月以内のデータが少ない
・RELY, Rocket-AFは6ヶ月以内の重症脳卒中を除外

２）頭蓋内、眼内、脊髄、後腹膜、関節内の各出血の既往例は、3試験とも除外されておりデータなし

３）ARISTOTLEでは脳卒中/TIA既往者と非既往者で、アピキサバンとワーファリンの有効性は同等
・絶対リスク減少は、既往者0.77/100、非既往者0.22
・同試験では2.2％380例が追跡できていない。アピキサバンとVKAとの絶対差は脳卒中/全身性塞栓症で53,死亡63,頭蓋内出血70。
失われたデータは数としても大きい

４）脳卒中の既往から登録までの期間や脳卒中の重症度が不明。
・脳卒中後のうつ、機能障害、てんかんの頻度も不明
・これらは転倒やアドヒアランス低下から抗凝固薬の障壁となる

５）服薬中断率が各トライアル間で20％程度違う
・ARISTOTLRサブ解析ではアピキサバン群とワーファリン群で、既往者非既往者ともに中断率に差はない　
・中断の理由が明らかにされていない。おそらくNOACの忍容性の差は検討されていない

６）少なくともダビガトランはワーファリンに比べて使いやすいかどうかは疑わしい
・ダビガトランがカプセルのまま薬の分配器にかけられない。
・噛まずに飲み込む、カプセルから薬を出さないなどの注意点は認知症患者には困難
・胃管から吸入できない
・もし上記の事をしてしまった場合のデータがない（その点他の薬も同じ）

７）中和薬、モニタリング法がない
・脳卒中既往者は転倒しやすい（ためそうした方策がほしい）。
・RE-LYでは転倒により硬膜下血腫はダビガトラン群でワーファリンより低かった。ただしリアルワーリドや他のNOACでは不明

８）従来のワーファリンのトライアルは製薬会社から独立して施行されたが、NOACの３試験とも製造元がスポンサー
・主執筆者は製薬会社と関連があるかemployeesである
・製薬会社から独立した試験が急務であるがコストが数百万ドルかかるため、国際でベルでの組織が考慮されるべき

９）NOACの効果のモニタリングができないので、（脳梗塞急性期の）血栓溶解療法時高出血リスクかどうか認知されないまま施行される

１０）NOACはモニタリングができないので薬物あるいは食物相互作用の影響を確認できない
・ワーファリンはINRでできる
・脳卒中既往者は抗てんかん薬を含む多剤併用者が多い
・NOACはP糖タンパクの器質であり、CYP系で代謝を受けるものが多い。これらのシステムは代謝物や生物学的利用率の影響を受けやすい
・P糖蛋白修飾物は心房細動関連薬剤（アミオダロン、プロパフェノン、ドロネダロん、ベラパミル）に多い
・これらの影響はわかっておらず、腎機能障害での出血報告もある
・NOACの、冠動脈ステント後２剤抗血小板薬併用例での使用法は不明。３試験ではトリプルテラピーは禁忌
・ダビガトランではPT,aPTTがtPA投与時のモニタリングとして好まれるが、臨床経験はまだ少ない

１１）ダビガトランの心筋梗塞リスク増加の問題
・脳卒中既往者は冠動脈疾患合併も多い

１２）INR管理の国際格差
・北欧諸国に比べ、INR管理において”poor countries”がある
・こうした国の医者、患者へのワーファリンについての教育をすべき

【結論】脳卒中二次予防において、ワーファリンに比べ、NOACが優れているようなエビデンスは欠如している。メタ解析、サブグループ解析は限定的な情報しか追加しない。もし二次予防患者でワーファリンを上回るNOACの潜在的能力が、製薬会社から独立したトライアルによって証明されないでれあれば、われわれは脳卒中既往者に対しても、セルフモニタリング下でのワーファリンを継続することを勧める。

###　土曜日にアップするといって、今日になりました。すみません。
”反対派”の意見ですが、相当厳しいというか面白い反論になっています。これが誌上でのコントラバーシ、いわば役になりきった上での討論ですので、リアルないわゆる本格討論ではありません。ですが本論説は、もう二次予防患者対象というより、ほぼNOACに対する難点のすべてを網羅して、相当強い装備で持って反論されているように見えます。

そしてその論点は、NOACがかなり普及してきた現在でも、改めて考えなおすべき主張が多く含まれているように思います。とくに、脱落症例数、服薬中断の問題はあまり指摘されなかった点かと思います。また脳卒中発症後早期の方は含まれていない点も、こうした人への早期の抗凝固療法再開が現場では問題となるわけなので、データがない不安はあります。

中和薬、モニタリング法がない、心筋梗塞リスクの問題は、特に二次予防でなくてもNOACの弱点として認識されるべき点でしょう。

この論者の先生は製薬会社へのCOI（利益相反）なしとのことですが、前章の”賛成派”の先生はたくさんありました。こうしたことを考えると、この論戦、結構”マジ討論”かもしれません。