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Xa因子阻害薬の特異的解毒剤の開発:Nature Medicineより

Nature Medicine 4月号より

A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa
Nature Medicine 19, 446–451 (1 April 2013) | doi:10.1038/nm.3102


Xa阻害薬の特異的解毒薬(中和薬)についての研究報告です.

実は最初読んでもよくわからなかったので(笑)、紹介しないまま放置していたのですが、日経メディカルオンライン循環器プレミアムのブログで古川哲史先生が非常に詳細に紹介しておられたのを読みまして、少しはわかったので、ご紹介いたします.
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/cvdprem/blog/furukawa/201305/530297.html
(全文を読むには登録が必要です)

【アブストラクトの要約】
・ Xa因子阻害薬の解毒薬として、改変型のXa因子をデザインし発現させた
・ PRT064445というリコンビナントタンパクで凝固活性は示さず、正常なXa因子において膜結合に使われるγカルボキシグルタミン酸ドメインを欠いている
・ 正常なXa因子に見られるXa因子阻害薬に対する結合能を有している
・ それにくわえ、低分子ヘパリンによって活性化されたアンチトロンビンIII (AT III)に対する結合能も有している
・ PRT064445は直接Xa阻害薬によるXa阻害を用量依存的に抑制し、この阻害薬によるex vivoでの凝固時間を延長した
・ リバーロキサバンを投与されたウサギでは、肝損傷モデルでPRT064445によって止血機能が回復した
・ PRT064445の効果は血漿中の抗Xa因子活性の低下とXa因子阻害薬のタンパク比結合分画の減少による
・ ラットでは、エノキサパリンあるいはフォンダリパリヌクスによるAT III依存性の抗凝固作用に起因する失血量増大が、PRT064445によって用量依存的に完全に抑制された
・ PRT064445は、多様なXa因子阻害薬に使用できる一般的解毒剤となると考えられる

### 簡単に言ってしまうと、Xa因子と似た構造を持つため、リバーロキサバンが存在するときに解毒薬(PRT-64445)を投与すると、リバーロキサバンをXa因子と解毒薬とで奪い合う形になり、解毒薬が大量だと、Xa因子からリバーロキサバンをはがし取ってしまうことができるという感じです。

Xa因子阻害には、Xaのいわゆる「活性化ポケット」に直接入り込む直接的Xa阻害薬(リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ダレキサバンなど)と、AT III依存的に働く間接的Xa阻害薬(フォンダパルヌクスなど)があり、PRT-64445はその両者に、同様に作用するとのことです.

古川先生は、この解毒剤は、ワーファリンに対するビタミンK中和より効果発現が早いので、薬剤選択においてワーファリンに対し優位となるとしていますが、一方で異物であることには変わりなく、抗原性の有無が今後の検討課題と説いています。

これは以前ブログで開発始まった、と紹介したプロジェクトと同じものと思います。もう結果が出ているのに驚きました.ヒト応用はいつでしょうか?
http://dobashin.exblog.jp/17309524/

それにしてもこの中和薬、Nature Medicineに掲載されるほど人類に取って重大なものなのかと改めて考えさせられました.
by dobashinaika | 2013-05-01 22:48 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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