Circulation 11月13日号、Clinical Updateより

Periprocedural Management and Approach to Bleeding in Patients Taking Dabigatran
Circulation.2012; 126: 2428-2432

ダビガトラン服用中の手術および出血をきたした場合の管理と対処

症例：78歳男性。心房細動、高血圧、2年前脳梗塞、ダビガトラン150mx2服用中。血便と下血を主訴に救急外来受診。12時間以内にダビガトラン服用。Hb5.9、血小板18.5万、CCr26、aPTT83秒、TT150秒以上。この患者をどう管理すればよいか？

【RE-LY試験のアウトカム】
・ 18113人対象。ワーファリン対照
・ 150mgx2：脳卒中/全身性塞栓1／3減少。大出血同等
・ 110mgx2：脳卒中/全身性塞栓同等。大出血1／5減少
・ 両用量とも：頭蓋内出血2／3減少
・ 脳卒中減少は全サブグループで同等
・ 75歳以上：頭蓋外出血増加

【患者選択】
・ 1つ以上のリスクを有する心房細動の大多数
・ 絶対的禁忌に乏しい
アメリカではCCr15未満、他国では30未満
・ 腎機能のチェック必要(C-G式で)
・ 米国以外ではP-糖蛋白阻害または誘導薬は注意必要

【用量選択】
・ 米国では150x2が最も効果的で大多数に最適
・ 他国では75または80歳以上やCCr30-50で110x2
・ 米国ではCCr15−30,CCr30-50でP糖蛋白阻害薬服用者で75x2認可

【モニタリング】
・ 一般的に必要なし
・ 緊急時の服用の有無の評価、治療介入のタイミング決定、アドヒアランス評価、脳梗塞、出血の原因検索のためにモニタリング必要

・ aPTTがダビガトランの有無の評価に有用
・ 血中濃度250ng/ml以上でaPTTはプラトーになること、試薬や計測器に影響されることはあるが、正常なaPTTはダガトランが明らかな効果の欠如を示す。服薬後8〜12時間で対象の2.5倍以上の延長は過剰を示唆する。
・ 腎機能低下とともに半減期、ピークaPTT値、正常回復までの時間は延長または上昇


・ TTも延長するが、感度が良すぎて微量のダビガトランでも反応してしまう。しかし正常なTTはダビガトランの完全な不足を意味する。PT/INR比はダビガトランの効果予測には適さないので、モニターとして用いられない。ただし、ダビガトラン高濃度ではaPTT,PT-INR両者が延長する。

・ 希釈TT（Hemoclot）は校正により正確にダビガトラン濃度を反映する。Hemoclotはカナダ、ヨーロッパでは利用可能だが米国では不認可。エカリン凝固時間も血中濃度同定に有効だが、現時点では研究段階。

・ 採血のタイミングが鍵。服薬2時間以内の値が、8~12時間後の値の2倍であるはず。出血のない段階では、トラフ値がベストの評価法である。

【周術期の管理】
・ 歯のクリーニング、抜歯、皮膚生検、白内障手術で中止の必要なし
・ これらは服用10時間以上後に行うべき
・ 出血の中高リスクのある手技では、一定期間中止すべきで、中止期間は腎機能に依存
・ 中リスク手技では半減期の2〜3倍の期間中止、高リスク手技では４〜５倍の期間中止
・ 中リスク手技：ペースメーカー、ICD手術、大腸ポリペクトミー（特に不動性で広いベースを持ったもの）
・ 高リスク手技；泌尿器科手技（前立腺切除）、腹部、骨盤内臓のがん手術、関節置換術、心臓手術、脳神経手術


・ ダビガトラン内服例の緊急手術：最終内服から半減期の1〜1.5倍の期間置いてから、またはaPTTが正常に近づいてからの施行が理想
・ ダビガトラン服用2〜4時間での手術は、出血リスク増大のため、減らす戦略が必要

・ ダビガトラン再開時期は出血リスクによる
・ 術後24時間以内に再開できなければ血栓予防策を講じるべき
・ 急性冠症候群治療の場合はヘパリンないし他の静注薬に変更すべき
・ できれば服用後半減期の1.5倍経過後か、aPTT1.5未満になったら始めるべき

【出血の治療】
・ 今のところ、中和薬はないが、ワーファリンに比べての出血リスクの少なさを考えると、そのことはダビガトランのベネフィットを阻害するほどの理由ではないように思える。

・部位と出血度による
・ 最後の内服時間から血中濃度のピークを予想できる。正常腎機能なら半減期12時間、24時間で四分の一
・ 鼻血、血尿なら十分止血されるまで内服を1—2回休む
・ 過剰内服が考えられる場合、内服2〜4時間以内なら活性炭が良い。確立されたものではないが

・ 中高度出血時：併用抗血小板薬中止、CCr、aPTT,Hemocrot測定

・ 利尿薬投与、適応あれば輸血（濃赤、新鮮凍結血漿、血小板）

・ 重篤で生命危機の場合：非特異的止血薬＝プロトロンビン複合体製剤(PCC)、リコンビナント活性型VII因子考慮（ヒトでのエビデンスに乏しい））

・ 非活性型PCC（4つのビタミンK依存性凝固因子含む）をダビガトラン過剰うさぎに与えると、外傷による出血を中和でき、止血時間が回復したが、aPTTや他のマーカーは正常化せず。
・ この結果はひとボランティアへの投与治験でも同様で、PCCはaPTTに影響しない。
・ PCCの効果とaPTTには解離あり

・ ヨーロッパ、カナダと違い、米国ではVII因子以外の3因子製剤が使えるが効果は不明
・ 4因子製剤が使えるまでは、3因子製剤は凍結血漿と併用または低用量（15-30μg/kg）のノボセブン(リコンビナントVII因子製剤)を使用すべき
・ VIII因子阻害薬(FEIBA)、活性型PCC,常用量のノボセブンもよりよい選択かもしれない
・ どの場合も治療開始30分は待つこと
・ 血栓合併の危険があるので重篤出血例に限定すべき


・ダビガトランはアルブミン結合率35％なので透析、血液濾過可能
・ この方法は腎機能低下で重篤出血時に限る
・ 4時間の透析で40〜65％除去できる

この症例の解答
・ この例では腎機能低下がダビガトランの蓄積を半減期延長を招いた
・ ダビガトランは中止し、濃赤8単位、血小板12単位、新鮮凍結血漿10単位、クリオプレシピテート8単位輸血
・ 出血最中なのでPCC40単位/kg投与
・ その結果患者な安定し、ダビガトラン投与量を75mgｘ２に減らして退院した
・ 腎機能の定期評価を予定され、その後出血なし

###　ほぼ現時点でのダビガトラン使用法の総説となっています。相当良くまとまっていていろいろと網羅されています。これを読むとHemocrotが今後注目ですね。エッセンスのみ書こうと思いましたが、休みで時間があったこともあり、途中でやめられなくなったので全文訳してしまいました。もし研修医の先生が読んでいたら、まず原文から読んでください。