今週号のJournal of American College of CardiologyのState of the Artで新規抗凝固薬が特集されています。

New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes: ESC Working Group on Thrombosis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper
J Am Coll Cardiol, 2012; 59:1413-1425

４つの薬の薬理作用、心房細動における総説、急性冠症候群(ACS)における総説です。

ACSでの新規抗凝固薬についてはいま一つ不明だったので、全文をまとめてみました。今後心房細動にACSが合併する症例は増加の一途と思われ、抗血小板薬との併用問題は重要と思われます。

長いですので、最後の批判的吟味だけ読んでもよろしいと思います。

【ワーファリンとACS】
・ワーファリン単独またはアスピリンとの併用は再発予防のエビデンスあり
・ワーファリンと抗血小板薬2剤併用のエビデンスは限定的だが、登録研究では高出血リスクが示されている
・P2Y12 アンタゴニスト、 prasugrel and ticagrelorとワーファリンとの併用はまだ研究なし
・ワーファリンのACSへの効果は証明されているが、煩雑なため使用されることは稀
・新規抗凝固薬は簡便なので 利点が強調されてくるかもしれない

【新規抗凝固薬のACS対象臨床試験】
・4つの新規抗凝固薬におけるACS患者対象の第2相試験あり。発症1−2週後から6ヶ月追跡。それぞれ1日1〜2回、複数用量設定。アスピリン＋クロピドグレルと併用
　　RE-DEEM試験：ダビガトラン
　　ATLAS ACS-TIMI46：リバーロキサバン
　　APPRAISE：アピキサバン
　　RUBY-1：ダレキサバン

＜RE-DEEM試験＞
・用量依存性に出血多し
・消化管出血と鼻出血が大半
・効果（心血管市、心筋梗塞、脳梗塞）は有意差なし
・110mg,150mgBID群は、50mg,75mgBID、偽薬群よりイベント少なし

＜ATLAS ACS-TIMI46試験＞
・アスピリン併用群、アスピリン＋クロピドグレル併用群とも用量依存性に出血多し
・1日2回のほうが1回より出血多し
・偽薬群に比べての効果（全死亡、心筋梗塞、脳卒中、ACS再発）はオッズ比0.53（アスピリン群）、0.99（併用群）

＜APPRAISE試験＞
・用量依存性に出血多し
・10mgBID,20mgQDは出血多くて途中で中止
・皮下出血、鼻出血、歯肉出血、血尿、消化管出血
・主要イベントは2.5mgBID、10mgQDで低率（有意でない）
・アスピリン単独併用または非再開通例で効果大

＜RUBTY−1試験＞
・偽薬群に比べると2〜4倍出血あり
・明らかな効果はなし

上記第2相試験のうち2つが第3相に移行したがAPPRAISE-2は出血が多くて中止。ATLAS ACS 2–TIMI 51は当初の目的を果たした。

＜APPRAISE 2試験＞
P：ACS7392例（STEMI40%)
E：アピキサバン5mgBID(2.5mgBID in CCr<40)+バイアスピリン+クロピドグレル
C：プラセボ+バイアスピリン+クロピドグレル
結果：
１）効果(心血管死、心筋梗塞の梗塞)のエンドポイント：オッズ比0.95；0.80-1.11
２）安全(出血)のエンドポイント：オッズ比2.59；1.50-4.46
３）頭蓋内出血：オッズ比4.06；1.15-14.38
結論：効果/安全を考えて試験は中止。アピキサバンの効果はCIが広いため今だ不明

＜ATLAS ACS 2–TIMI 51＞
P：ACS15526例
E：リバロキサバン2.5mgBID,5mgBID
C：プラセボ
結果：
１）効果(心血管死、心筋梗塞、脳梗塞）のEP：オッズ比0.84；0.74-0.96、Ｐ＝0.008
２）2.5mgBIDは全死亡、心血管死とも減。5mgBIDは心筋梗塞を減
３）大出血：オッズ比3.96；2.46-6.38、Ｐ<0.001
４）頭蓋内出血：オッズ比3.28；1.28-8.42、Ｐ＝0.0009
５）2.5mgBIDは5mgBIDよりも致死性出血が少ない

【ACSにおけるXa阻害薬の批判的吟味】
・2つの第3相試験でアピは効果なし、リバは効果あり、出血は同じように増加
・理由1としてAPPRAISE 2のほうが高齢、糖尿病、腎機能障害、脳梗塞既往多い
・理由2としてアピは5mgBIDで心房細動と同じ用量。リバは2.5mgBID,5mgBIDは心房細動時の1/4～1/2
・ところが出血はリバのほうがアピより多かった
・Xa阻害薬は低用量のほうが抗血栓作用が高いという仮説を指示する結果ではあるが、まだ検討が必要
・理由3としてAPPRAISE 2試験でアピの効果が低い原因としては、試験が早期に終了しすぎたことや信頼区間が大きく正確な評価ができていないこともあり

・両試験とも抗血小板薬併用により大出血、頭蓋内出血は3-4倍増加
・リバでの脳梗塞抑制効果は、時間ともに増加する。このことは出血回避のため短期間リバの使用は推奨されないことを意味する
・高リスク例ほど出血も増加しており、出血の増加は抗血小板薬+Xa阻害薬併用療法にとって大きな問題

・ESCガイドラインではP2Y12 アンタゴニスト、 prasugrel and ticagrelorがアスピリンと併用することが効果的
・ACC/AHAガイドラインではprasugrel and ticagreloはクロピドグレルと同等の推奨度
・将来prasugrel and ticagrelo+Xa阻害薬が有望だがまだ不明
・現時点では臨床における変化をきたすまでには至らないが、今後の研究が待たれる

###効果も一律ではなく、出血は増やすようであり、まだ方向性は見えないようですね