American Heart Journal２月号の高齢者心房細動に対する抗凝固療法のレビューです。
転倒リスクとの関係で抗凝固療法をとらえている点が非常に興味深いです。
思わずほぼ全訳してしまいました。結論部分だけでも大変重要な内容を含んでいますね。
Atrial fibrillation, anticoagulation, fall risk, and outcomes in elderly patients
Am Heart J 2011;161:241-6

【前文】
・ 心房細動患者は多く、増加中。65歳以上の５％
・ この先50年で2.5倍に増える
・ 心房細動があると80〜90歳で、23.5％脳塞栓が増加
・ 心房細動の脳塞栓は非常に重症
・ しかしながら多くの医師が出血の危険のためにワーファリン処方をためらう
・ 特に高齢者は転倒のリスクがあり、転倒による出血が抗凝固療法の禁忌と考えられている傾向がある
・ 今回のレビューで、以上の点を検討する

【脳塞栓予防】
・複数の大規模スタディやメタ解析において、心房細動患者の脳卒中予防の点でアスピリンのプラセボに対する優位性は、ワーファリンの優位性を同様に示されている。
・ワーファリンのほうが効果は大きい。

・ アスピリンの効果（対プラセボ）
➢3つのRCTのメタ解析では、RRRは21％(95%CI 0%-38%, P = .05)。
➢6つのRCTのメタ解析では、RRR22％、ARR1.5％（一次予防）、2.5％（二次予防）。

・ ワーファリンの効果
➢6つのRCTのメタ解析ではRRR62%（対プラセボ）
➢5つのRCTのメタ解析ではRRR36%（対アスピリン）

・ CHADS2スコアによるより詳しいリスク層別化を元に7度目のACCP/ACC/AHAガイドラインも作成されている。

【出血合併症】
・ 高齢者でのワーファリンによる出血リスクは良く知られている。
・ 50歳未満に比べ、80歳以上の出血リスクは4.5倍(95% CI 1.3-15.6)、補正後も同等
・ 65歳超のDVTリスクは1.3倍(95% CI 1.0-1.7)
・ 85歳以上の人は70~74歳に比べ脳出血リスクは2.5倍(95% CI 1.3-4.7)

・ 高齢者ではワーファリンによる大出血は致命的となる
➢脳内出血３ヶ月後の死亡率はワーファリン服用者52％cs.被服用者25.8％
➢ワーファリン服用は死亡の独立危険因子：OR2.2 (95% CI 1.3-3.8)

・ 医師は出血の恐怖以外に以下のような点でアスピリンを選択する
➢ワーファリンの狭い治療域、アスピリンの抗動脈硬化作用、患者の選好、モニターの必要なし、導入の簡便性

・ 他のインターベンションと同様に、医師はリスクとベネフィットを勘案しなければならない

【INRと出血、塞栓の関係】
＃ワーファリン単独療法
・ 抗凝固療法では、塞栓リスクを出血リスクや他の合併症とのバランスが考慮されるべき
・ PTは強力な出血予測因子であり、INRは塞栓症のアウトカムと関連している。
➢脳塞栓既往例では、INR2.0未満は2.0以上に比べ３０日以内の重症脳塞栓または死亡は3.4倍(HR 3.4, 95% CI 1.1-10.1)（訳者注：本文中不等号は誤りと思われます）

・ INR2~3が塞栓と出血の間のベストバランスと思われる
➢FangらはINR2.0未満に比べ3.5〜3.9は脳出血リスク4.6倍(95% CI 2.3-9.4)
しかし2.0〜3.0では1.3倍(CI0.8-2.2)
➢SPORTIF III, Vでは、出血率はINRコントロール不良群で2〜3のコントロール良好群より高い

・ 高齢者においては、特にINRの適正管理が必要

・ 抗凝固療法専門クリニックは出血合併症の減少に寄与するかもしれない
➢抗凝固療法専門クリニックはそうでないクリニッックより出血合併症が５９％少ない

＃アスピリンとワーファリン（併用）
・ アスピリン適応患者（ステント後など）でのワーファリンとの併用療法は重要な問題
➢SPORTIF試験ではワーファリン＋アスピリンは（ワーファリン単独と比べ）脳塞栓、全身塞栓、心筋梗塞において同等
➢大出血は年間3.9％でワーファリン単独の2.3％より有意に多い

＃アスピリン単独療法
・ ワーファリンの出血リスクを考えると、高齢者ではアスピリンを使うというのも医師のアプローチの一つである。実際効果のエビデンズも確かに存在する。
・ しかし塞栓予防効果はアスピリンの方が低いので、やはりバランスが問題
➢７５歳超対象のバーミンガムのトライアルではアスピリン群とワーファリン群(INR2~3)で脳出血に差はなし
➢SPINAF II と日本のJAST trialではワーファリン群がアスピリン群より有意に脳出血が多かった

・ これらのデータからは、転倒リスクや出血の点でワーファリンよりアスピリンが良いことにはならない

【抗凝固療法と転倒リスク】
・ 加齢とともにワーファリンによる出血リスクは増加するが、転倒に起因した出血に特に焦点を当てた研究では、ワーファリン治療とこうした出血合併症とに関連がないことが示されている。
➢ワーファリン服用中で転倒を起こした379例のコホートのうち出血イベントは6％で、ワーファリン非服用者での転倒者2256例中の11％より少なかった(P = .01)
➢しかしながらこの研究にはバイアスがある。すなわちワーファリン服用者で転倒が少なく、合併症保有者も少なかった。
➢1,245人のメディケア受給者対象のレトロスペクティブ研究（ワーファリン投与者の50％）では、転倒リスクの高い者はそうでない者の２倍の脳出血率だった。しかしこの高リスクの定義には問題がある。

・ 転倒と抗凝固療法下での転倒による出血との関係を扱った研究はほとんどない
➢１つの高齢者対象のメタ解析では、高齢者での転倒しやすい傾向というのは抗凝固療法適応の重要な因子ではないとした
➢この研究ではQALYは１位ワーファリン、２位アスピリン、３位治療なしだった
➢このことは脳塞栓リスクが２％未満でなければ、正しいと言える
➢高齢者は年間300回転倒し、それによる出血リスクは脳塞栓抑制のベネフィットを上回るからである
➢以上のことは高齢者の転倒による脳出血リスクが低いことを示唆している

・ 脳塞栓率は過大評価され、合併症は過小評価されてきたのかもしれない。大規模試験の対象患者は実際の臨床より厳しくモニターされるからである
➢19,596例を対象とした転倒と抗凝固療法の関係を見た別の研究では、ワーファリンもアスピリンもICHとは関係なかった(HR 1.0, 95% CI 0.8-1.4 for warfarin and HR 1.1, 95% CI 0.8-1.4 for aspirin)
➢この研究では、脳塞栓のリスク増加はICH増加を上回った
➢転倒の高リスク例では、低リスク例に比べ脳塞栓は1.3倍多かった(95% CI 1.1-1.6, P = .002)
➢転倒高リスク例では、脳塞栓リスクはCHADS2スコア１ポイントごとにハザード比が1.42ずつ増加した(95% CI 1.37- 1.47, P < .0001).
➢一次エンドポイント（院外死、脳塞栓による入院、心筋梗塞，出血）は、CHADS2スコア0~1点例ではワーファリン服用の有無で差はなかったが、CHADS2スコア２〜６点例ではワーファリン服用者で有意に減少した0.75(95%CI0.61- 0.91, P = .004)

・ これらのデータから、転倒高リスク例では、CHADS2スコア２以上ならワーファリンの効用は大きいと考えられる

【将来の展望】
・ 高リスク例を対象としたACTIVE試験（ACTIVE A:クロピドグレル＋アスピリンvs.アスピリン単独、ACTIVE-W:ワーファリンvs.アスピリン＋クロピドグレル）では、ワーファリンはアスピリン＋クロピドより勝った(ACTIVE-W)。しかしワーファリンに忍容性のない例ではアスピリン単独よりはアスピリン＋クロピドの方が脳塞栓、全身性塞栓を減らした。ただし65歳以上では出血が明らかに増えた

・ これらのことは未だにワーファリンは中等度から高リスク患者のコーナーストーンであることを意味する


・ しかしながら新規抗凝固薬はこのバランスを変えつつある
➢RE-LY試験では，ダビガトランは低用量では塞栓症においてワーファリンと同等であり、出血はワーファリンより少なかった(RR 0.80, 95% CI 0.69-0.93)
➢ダビガトラン高用量では，塞栓症はワーファリンより少なく(RR 0.66, 95% CI 0.53-0.82)、出血は同等だった(RR 0.93, 95% CI 0.81-1.07)
➢重要なことは、どちらの用量でも脳出血がワーファリンより有意に少なかったことである(RR 0.31, 95% CI 0.20-0.47, low-dose vs warfarin; RR 0.40, 95% CI 0.27-0.60, high-dose vs warfarin)

・ 2010年の欧州心臓病学会でアピキサバン（Xa阻害薬）とアスピリンとの比較試験が発表され（ワーファリン非忍容性者）、50％以上のRRRであった。出血は容認できる範囲だった。

・ リバロキサバン（Xa阻害薬）のワーファリンに対する優位性を評価するROCKET-AF試験、アピキサバンのワーファリンに対す非劣性を評価するARISTOTOLE試験が進行中である。

【結論】
・ 高齢者心房細動においては、治療選択において困難さを伴う
➢薬剤相互作用、多い副作用、合併症などである

・ しかし、いくつかのデータでは、医師の意思決定は、塞栓症リスクよりも出血に対するリスクを多く見積もられ、左右されることが示唆されている。

・ 高齢者においても出血を上回る塞栓予防効果が明確に示されているにもかかわらず、高齢者ではワーファリンが、一般的に使われにくい。

・ 高齢者における転倒のリスクはワーファリン開始の絶対的、相対的禁忌とはならないと結論づけられる

・ 医師は、新規抗凝固薬の利用も含め、各患者ごとにリスクとベネフィットの重み付けをした上で意思決定すべきである。