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2020 年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン 心房細動に関するまとめ

昨日(3月13日)、日本循環器学会 / 日本不整脈心電学会合同ガイドラインとして、「2020 年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン」が発表されました。

心房細動治療も含まれますが、心房細動(薬物)ガイドラインは2013年(発表は2014年1月)に前回の改訂が行われていますので、実に6年2ヶ月ぶりの改訂です。

前回のガイドラインから変わったと思われるポイントを列挙しました。
1. 心房細動の診断についての記載が増え、自覚症状,潜因性脳梗塞,塞栓源不明脳塞栓症 (ESUS)の検出について強調された

2. 心房細動の包括的管理(臨床的問題,治療の5つのステップ,併存疾患の管理,多職種によるチーム医療など)の強調

3. 抗凝固療法の新しい視点
1)「生体弁」は今回から「非弁膜症性」扱い

2) CHADS2スコア1点以上ですべてのDOACが「推奨」となり,ワルファリンは「考慮可」で年齢によらず原則 INR 1.6 ~ 2.6

3) CHADS2スコア0点では「持続性・永続性心房細動」「腎機能障害」「低体重(≦ 50 kg)」「左房径(> 45 mm)」を新たに「考慮可」

4. 周術期の抗凝固療法
1) 出血低,中リスク手技での抗凝固薬継続。出血高リスク手技での抗凝固薬休薬

2) ワルファリン, DOAC休薬時のヘパリン置換は推奨クラスIIb(エビデンス・見解から,有効性・有用性がそれほど確立されていない)

5. 虚血性心疾患合併心房細動の抗血栓療法
1) DAPTはなるべく短期間で,12ヶ月以降は抗凝固薬単剤(原則

6. 心拍数調節療法
1) ⽬標安静時⼼拍数<110/分とし,ビソプロロール,カルベジロールを使用

以下やや細かくみていきます。

1)心房細動の診断との検出についての記載

- 症状の把握には、欧州不整脈学会(EHRA)の「modified EHRA スケールの使用」が勧められています(推奨クラスIIa、エビデンスレベルC)。

- 心房細動の検出には「65 歳以上の高齢者における定期的な検脈および心電図検査(I、A)」のほか「脳梗塞 / 一過性脳虚血発作(TIA)既往患者における短時間心電図記録とその後の長期間心電図モニター(72 時間以上,体外式)(I、B)」「潜因性脳梗塞患者への非侵襲的長時間心電図モニターまたは植込み型心電計( IIa B)」が推奨されています。

2)心房細動の包括的管理の強調

- 心房細動の臨床的問題点として、1)死亡 2)脳梗塞 3)入院 4)QOL 5)左室機能低下と心不全 6)認知機能低下/血管性認知症 の6つが示されています。特に死因は脳卒中による死亡は少ないことや認知症との関連が新た記載されています。またESC同様多職種によるチーム医療の記載も追加されています。

- 治療の5つのステップとして1)急性期の管理 2)増悪因子の管理 3)脳梗塞リスクの管理 4)心拍数の評価 5)症状の評価 があげられています。

- 併存疾患として、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、慢性腎臓病などの管理の重要性も指摘されています。

3)抗凝固薬のリスク評価における新しい視点

- 「生体弁」は今回から「非弁膜症性」扱いとし、僧帽弁修復術(僧帽弁輪縫縮術や僧帽弁形成術)後,あるいは,リウマチ性でない僧帽弁閉鎖不全症は,従来通り「非弁膜症性」として扱われています。

- 心原性塞栓症のリスク評価は、欧米ではCHA2DS2-VAScスコアが用いられていますが、簡便さおよび「年齢(65 ~ 74歳),血管疾患,女性」は日本では有意な危険因子ではなかったため、CHADS2スコアが今回も採用されました。

- 薬剤は,今回CHADS2スコア1点以上ですべてのDOACが「推奨」となり,ワルファリンは「考慮可」で年齢によらず INR 1.6 ~ 2.6 と記載されました。前回DOACのうちリバーロキサバン,エドキサバンはエビデンス不足で「考慮可」でしたが,今回は「推奨」でした。

- ただし,Shinken Database,,J-RHYTHM RegistryやFushimi AF Registryなどの日本の代表的観察研究から「持続性・永続性心房細動」「腎機能障害」「低体重 (≦ 50 kg)」「左房径(> 45 mm)」(これまでの「心筋症」「年齢(65 ~ 74 歳)」「血管疾患(心筋梗塞既往,大動脈プラーク,末梢動脈疾患など)」に加え)があればDOAC,ワルファリンどちらでも「考慮可」となりました。腎機能低下の定義は図には明記されていませんが,本文からはCCr < 30 mL/ 分と受け取れます。

- ワルファリンの場合のINR目標値は年齢によらず1.6〜2.6とされますが,「なるべく 2 に近づけるようにする」とされ,「脳梗塞既往を有する二次予防の患者や高リスク(CHADS2 スコア 3 点以上)の患者に対するワルファリン療法では,年齢 70 歳未満では INR 2.0〜3.0 を考慮(IIa,B)」となりました。

- DOACの選択については,「出血リスクの高い患者に対しては大規模臨床試験において大出血発生率が低い DOAC(アピキサバン,ダビガトラン 110 mg,1 日 2 回,エドキサバン)を用いる(IIa,B)」となっています。
2020 年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン 心房細動に関するまとめ_a0119856_18013230.png
4)周術期(抜歯,消化管内視鏡,外科手術など)の抗凝固療法

- 前回は推奨クラスIはありませんでしたが,今回は「出血低リスク手技での抗凝固薬継続(I,A)]「抜歯時の,至適治療域に管理されたワルファリン継続)I,A)」がクラスIとなりました。

- 「出血中リスク手技での抗凝固薬継続」「出血高リスク手技での抗凝固薬休薬」はいずれもIIa,Cで推奨。

- 休薬時のヘパリン置換は,前回と大きく違うポイントです。推奨クラスIIb(レベルC)で「一般的にはワルファリンの休薬を要する出血高リスクの外科的手術・処置の際には,ヘパリン置換は不要と考えられる」となりました。DOAC 休薬時のヘパリン置換もIIb,Cです。弁膜症性心房細動や「血栓塞栓症リスクが非常に高い非弁膜症性心房細動患者(3 ヵ月以内の脳梗塞の既往がある,CHADS2 スコアが非常に高いなど)においてはヘパリン置換を考慮するべきである」とされています。

5)虚血性心疾患合併心房細動の抗血栓療法

- 「血栓リスク高/出血リスク低」患者と「血栓リスク低/出血リスク高」患者に分け,「前者はPCI3ヶ月後まで3剤併用,後者は2週間以内まで(I,C),その後は12ヶ月後まで両者とも抗凝固薬+P2Y12受容体拮抗薬(I,A),12ヶ月以降は抗凝固薬のみ(I,B)」と明確化されました。ただし血栓リスク,出血リスクによっては期間は変わるとされています。

- 日本発のAFIREの内容も反映されていますね。

- 同時期に発表された「2020 年 JCS ガイドライン フォーカスアップデート版冠動脈疾患患者における抗血栓療法」も合わせて読むと良いと思われます。

6)出血時の対応

- 出血時,DOACの場合の対応が明記され,軽度では「経過観察,DOAC 1 回もしくは 1 ⽇分休薬」,中等度から重度では「休薬,活性炭投与,止血,輸液,十分な降圧,中和」となっています。

- 中和は「ダビガトラン→イダルシズマブ,Xa 阻害薬→ andexanet alfa(2020 年 3 ⽉現在未承認),DOAC →プロトロンビン複合体製剤 / 遺伝⼦組換え第 VII 因⼦製剤(いずれも保険適⽤外)」と具体的に記載されました。

7)心拍数調節療法

- 基本的に安静時<110/分を目標とし,心機能別,急性期慢性期別に記載されています。

- 心機能低下(LVEF<40%)例では「急性期ランジオロール静注」「慢性期ビソプロロール経⼝ / 貼付,カルベジロール経⼝(少量から開始)」「ジゴキシン傾向(追加で使用)」

- 心機能温存(1LVEF≧40%)例では「急性期,慢性期ともビソプロロール経⼝ / 貼付・カルベジロール経⼝ベラパミル経⼝・ジルチアゼム経⼝(通常量で使用)」→無効時には併用

8)洞調律維持療法

- 概ね前回と同じですが,器質的心疾患あり/症候性頻拍なしと器質的心疾患なし/症候性頻拍ありで,アミオダロン使用が加わっています。

- 再発予防で「患者の意向,実施施設の条件」が合えばカテーテルアブレーションが第一選択としてシェーマ化されています(不整脈非薬物療法ガイドラインに準じています)。

### 全体に大変わかりやすく,図や表も見やすくなっていて,臨床家ファーストの非常に実践的な内容だと思います。

包括的視点が冒頭で強調されているのもこれまでからさらに進歩した印象を受けます。

ただ,GRADEシステムベースではなく,その点は注意すべきかと思います。

抗凝固療法のリスク評価は,FUSHIMI AFをはじめとする日本の観察研究の結果が反映されていて,世界的にも新しい視点が取り入れられていると思われます。わたしが以前日経メディカルオンラインで提案させていただいた私案にかなり似通っていてびっくりしています。
2020 年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン 心房細動に関するまとめ_a0119856_18020670.jpg

DOAC第1選択はもはや世界標準ですが,昔ながらの医師としてはw,コストやTTRのことももう少し触れていただいてもいいかなと個人的に感じました(「ワルファリンを用いる際には TTR をなるべく高く保つ」はクラス1,レベルA!)。

図表の引用は,発表当初のこともあり(怒られることも考え),キモとなるの1点だけにしました。
これから臨床の場で使い勝手を試していきたいと思います。
2020年3月14日、日本循環器学会HP閲覧、最新情報はhttp://www.j-circ.or.jp/guideline/をご確認下さい。

# by dobashinaika | 2020-03-14 18:00 | 抗凝固療法:ガイドライン | Comments(0)

DOACの利益に関する低満足度と脳卒中/塞栓症とは関連あり:J Cardiol誌


- SAKURA AF レジストリ
- DOAC服用者719人,平均年齢71.9歳,持続性449人
- Anti-Clot Treatment Scale (ACTS) による患者満足度測定
- 41.8ヶ月追跡
- 脳卒中/全身性塞栓症:3.8%,大出血:3.5%
- 高齢,持続性,高CHA2DS2-VAScスコア,アブレーション歴なし,低CCr,ACTS benefitスコア低値が脳卒中/全身性塞栓症増加と有意に関連あり
- 大出血とは関連なし
- 多変量解析後もACTS benefitスコアは独立予測因子
- ACTS burdenスコアはイベントと関連なし
- 結論:利益についての満足度の低さと脳卒中の増加には強い関連あり。そうした患者への教育が必要

### SAKURA AFレジストリからのデータ。すでにDOACとワルファリンの比較は発表されています。このときはBurdenスコアはDOACのほうが満足度が明らかに高く,Benefitスコアはワルファリンのほうがやや高かったという結果でした。
ACTSは12項目のburdens scaleと3項目のbenefits scaleで構成され,それぞれ5段階評価で患者さんにアンケートをとるものです。Benefitスコアは長期に服用できる人ほど高くなる事が考えられますので,何らかの理由で長く飲めないような人は脳卒中/全身性塞栓症のアウトカムにも影響が出るのでしょうか。

ワルファリンのACTSスコアによる評価はこちらのブログもあります。
DOACの利益に関する低満足度と脳卒中/塞栓症とは関連あり:J Cardiol誌_a0119856_07233125.jpg

# by dobashinaika | 2020-03-05 07:24 | 抗凝固療法:リアルワールドデータ | Comments(0)

日本における心房細動患者の脳梗塞発症率は比較的低いが,高リスクほど脳梗塞,頭蓋内出血とも上昇:JAHA誌


- 日本のレセプトデータベース会社(JMDC)のデータを分析
- 心房細動,75歳未満,抗凝固薬服用なしの9733例。2.5年追跡
- 虚血性脳卒中:0.58%/年
- 全出血:1.17%/年
- CHA2DS2-VAScスコア別年間虚血性脳卒中:低リスク(男性0,女性1)=0.18%,中リスク(男性1,女性2)=0.44%,高リスク(男性≧2,女性≧3)=1.29%(P<0.001 for trend)
- CHA2DS2-VAScスコア別年間全出血:低リスク=0.51%,中リスク1.28%,高リスク=2.02%(P<0.001 for trend)
- 結論:CHA2DS2-VAScスコア高リスク例では,虚血性脳卒中,出血リスクは高い
日本における心房細動患者の脳梗塞発症率は比較的低いが,高リスクほど脳梗塞,頭蓋内出血とも上昇:JAHA誌_a0119856_07315538.png
### 日本のレセプトデータベースからの分析。貴重な報告です。アウトカムは入院時の診断に基づいています。全出血とは頭蓋内出血,消化管出血,他の非外傷性出血を含みます。

CHA2DS2-VAScスコア別の年間脳梗塞発症率は,低リスクで0-0.95%,中リスクで0.10-6.6%,高リスクで2.4-6.2%との報告が蓄積されています(本文discussionより)。

日本では代表的3試験のpooled解析があり,その中でオーバーオールの脳梗塞発症率は真剣データベースが0.95%, J‐RHYTHM レジストリが1.39%,FUSHIMI AFレジストリが1.64%でした。本分析では0.58%と最小です。

総じて日本脳梗塞発症率は欧米より低いと言えます。高リスク例でも年間1.29%です。しかも,グラフを見ますと高リスク例の頭蓋内出血は4-5%と抗凝固薬を服用しない場合でも高いことがわかります。こうした集団に欧米データをベースにした適応で良いのか,考えさせられます。。

ただしレセプトベースであり,何より75歳以上は含まれていませんので,そこのデータがぜひ欲しいところです。

日本における心房細動患者の脳梗塞発症率は比較的低いが,高リスクほど脳梗塞,頭蓋内出血とも上昇:JAHA誌_a0119856_07151067.jpg



# by dobashinaika | 2020-03-03 07:33 | 心房細動:疫学・リスク因子 | Comments(0)

日本のNOAC/DOAC登録研究の結果は?

新型コロナウイルス肺炎の対応で皆様,大変な時期かとお察しします。なんとか乗り切りたいですね。

今回から論文のまとめ方をやや変えてみました,


- 日本のダビガトラン使用患者の登録研究(J-Dabigatran)の二次予防患者を対象としたサブグループ解析
- 新規投与:6702例(脳卒中/全身性塞栓症既往なし5071例,既往あり1302例)
- 既往あり例:再発2.48/100人年,大出血1.79/100人年
- 服用30日未満の再発/大出血各1.2%,30日以上0.3%
- 既往例のうち:減量推奨基準外(110mgのまま)17%,減量基準非遵守(150mgのまま)28%
- 減量推奨基準はイベント発症率に大きなインパクトを与えず
- 結論:二次予防における日本のダビガトラン長期使用に関して安全性,有効性が支持された。
日本のNOAC/DOAC登録研究の結果は?_a0119856_07170307.jpg




-日本のリバーロキサバン使用患者の登録研究(XAPASS)
- 新規投与:11308例
- 脳卒中/全身性塞栓症/心筋梗塞:1.6%,1.8イベント/人年
- 大出血:1.6%,1.9イベント/人年
- 75歳以上,脳卒中/全身性塞栓症の既往,抗血小板薬併用が脳卒中/全身性塞栓症/MIのリスク大
- CCr<50,糖尿病,抗血小板薬併用で大出血リスク大
- 結論:日本のリバーロキサバン使用患者評価の一助となる結果である
日本のNOAC/DOAC登録研究の結果は?_a0119856_07174859.jpg
### 日本のNOACの登録研究。ダビガトランの方は二次予防者のサブグループ解析。リバーロキサバンの方は,CCr50以上で10mgなどの不適切用量使用例は含まれていません。

 登録研究のためもありますが,概ね良好なデータのようです。NOACを100人の人に出すと2年で3人ずつくらい脳梗塞,大出血に出会う。二次予防の場合はそれより少し多めという感じです。自施設でたとえば20人くらいのひとにNOACを出していれば脳梗塞,脳出血とも10年に3人ずつくらい,3-4年に1人ずつくらい出会うという計算(でいいかな?)。

 J-Dabigatran では平均年齢73.1歳。XAPASSでは75歳上が44.4%,体重50kg以下が21.5%ということで高齢者ハイリスク例も混じっていると思われます。そうした人のデータも知りたいですね。
日本のNOAC/DOAC登録研究の結果は?_a0119856_07201795.jpg



# by dobashinaika | 2020-03-02 07:21 | 抗凝固療法:リアルワールドデータ | Comments(0)

アジア人のNOAC不適切低用量処方はワルファリンに比べてアウトム良好あるいは同等:AJC誌


目的:NOAC標準用量適応となる心房細動患者の低用量処方パターンとアウトカムとの関係を検討

方法:
・韓国の国内保険データベース
・NOAC新規処方でNOACが標準用量の適応と考えられる16568例を,ワルファリン投与例4536例と比較
・血栓塞栓イベント(虚血性脳卒中,全身性塞栓症),全死亡,大出血
・追跡期間中央値15.0ヶ月

結果:
1)NOAC標準用量適応例のうち,8549例(51.9%)で不適切低用量処方(リバーロキサバン50.6%,アピキサバン53.%)

2)リバーロキサバン低用量処方群:
血栓塞栓イベント,全死亡はワルファリン群により低い(血栓塞栓HR0.53; 95% CI: 0.41–0.69)(全死亡HR 0.57, 95% CI: 0.41–0.82)。大出血は同等 (HR 1.10, 95% CI: 0.82−1.46)

3)アピキサバン低用量処方群:
血栓塞栓イベント,全死亡はワルファリン群と同等(血栓塞栓HR: 0.90; 95% CI: 0.70–1.16)(全死亡HR 0.94, 95 CI: 0.71–1.24)。大出血も同等 (HR 0.84, 95% CI: 0.61–1.17)

結論:韓国のNOAC標準用量適応例において,不適切低用量処方は日常的であり,そのワルファリンに対する臨床的優位さはNOACごとで異なった。特にアピキサバンはワルファリンに比べて有効性の優位は認められなかった。

### 日本のSAKURA AFレジストリでも同様の報告があります。日本の不適切低用量は少ないようですが,アウトカムは変わらなかったでようです。

低用量処方についてはデンマークの大規模研究がありますが,ここでは虚血性脳卒中,全身性塞栓症がアピキサバン低用量で増加傾向を示していました。

イグザレルトは低用量にしても15mgから10mg(韓国は20mgから15mgでしょうか)で2/3ですが,アピキサバンは半量ですので,その点も影響するのかもしれません。

全文を入手していないので患者背景がわからず踏み込んだことは言えませんが,いずれにしても不適切低用量でもワルファリンより悪いことはないようですね。

最近見た処方では,50代のCHADS2スコア0点の人にアピキサバン2,5x2が処方されいるのありました。とりあえず低用量を処方しておこうというのは一番危険のように思います。不適切低用量と言ってもクライテリアギリギリの場合であれば大きな問題はないと思います。

$$$ キャットタワー登ったはいいけど降りられない
アジア人のNOAC不適切低用量処方はワルファリンに比べてアウトム良好あるいは同等:AJC誌_a0119856_07064174.jpg




# by dobashinaika | 2020-02-17 07:07 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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