心房細動な日々

3月12日，福岡での第87回日本循環器学会学術集会のセッション「クリニックで選択されるべき循環器治療薬～Beyond guideline～」において，『心房細動抗凝固薬（アブレーションを望まない高齢のPAFなど）』の演題名で発表させていただきました。Japan Cardiology Clinic Network (JCCN)が企画します，日本心臓病学会とのコラボセションです。

私は主に，高齢者への抗凝固療法における注意すべきポイント，特に減量と中止のときに考えたいことをお話いたしました。

高齢者は「多様」ではあるけれども，なんとかそれらを「カテゴリー」でくくって，同一のものを見出し，その特徴を比較する。これこそは科学の方法論ですが，高齢者の場合何が「カテゴリー」なのか，何を「同一のもの」としてくくれるのか，その問いからまず考える必要があります。

はたしてカテゴリー化は妥当なのか，そもそもカテゴリー化できるのか？

これまでの論文では，年齢，腎機能，体重，併用薬剤などの「カテゴリー」で高齢者の中から同一のものを抽出していましたが，それだけではくくれないものがある。もっとunknown factorsがあるのではないか。

従来の論文やスコアリングにおいて，unknown factorsとされるものはすなわちフレイル，認知症（服薬アドヒアランス），ポリファーマシー，マルチモビディティー・・・といったおなじみの言葉でした。これらは，年齢，腎機能，体重，併用薬剤など（ハードプロブレム）に比べて定量化しにくいある意味ぼやけた概念です（ソフトプロブレム）。

一方，ソフトプロブレムはある程度，操作が可能な部分でもあります。フレイル，転倒リスク，服薬アドヒアランス・・こうしたfactorはANAFIEレジストリーのサブ解析をはじめとするいくつかの高齢者対象登録研究などにおいて，概ねアウトカムの独立危険因子にはならないとの報告がなされています。

しかしながら，私達がよく診察室や在宅の現場で診る高齢者は，それらのfactorを複数抱え，各facter間が複雑に絡み合っています。さらにたとえば，同じ「フレイル」とくくっても，実はその中にもかなりの幅がある。低体重ながらよく散歩をし，足腰のしっかりした方も入れば，肥満で膝関節痛や脳梗塞の既往があり，ふらつきやすい方もいる。このように，上記ソフトプロブレムは，お互いに絡み合い，輪郭の不明瞭で，なかなか「同一のもの」として独立に抽出できないものなのです。「多様」の正体はそこなのです。

そこには，たとえばパートナーによる細かな歩行介助だとか，薬剤服用時の見守りだとか，食事の管理といった生活的，文脈的なアプローチが欠かせないと思われます。そして，それらと科学的なアプローチの両面からなるべく出血を少なくするように試みがなされて，はじめて安全に高齢者でも抗凝固薬を使用することができるように思います。

詳細はケアネットで記事にされていますので（要無料登録），ご参考になれば幸いです。

https://www.carenet.com/news/general/carenet/56117?utm\_source=twitter\_facebook&utm\_medium=RSS

Beta-blockers in atrial fibrillation—trying to make sense of unsettling resultsEP Europace, Volume 25, Issue 2, February 2023, Pages 260–262

抄録

・心房細動は心不全と密接に関連し、予後に悪影響を及ぼす。

・急速な心室伝導と頻拍による心筋症を避けるために、β遮断薬が強く推奨される。

何が新しいか？

・観察研究と二次分析により、心房細動においてβ遮断薬は他のレートコントロール薬よりも優れている可能性が示唆された。

・ランダム化された研究では、反対の結果が得られている。

イントロダクション

・心房細動は心不全と共存し、罹患率と死亡率に悪影響を及ぼす

・心房細動の心室への急速な伝導は、駆出率の低下を伴う心不全の一般的な原因である。このため、β遮断薬を筆頭とする房室結節抑制薬の使用が強く推奨されている。

β遮断薬は、他の心拍数調節薬より劣っている可能性がある

・β遮断薬は「QOLを改善し、頻拍誘発性心筋症のリスクを軽減する」ために強く推奨されている。しかしこの推奨は大規模な無作為アウトカム試験に基づいてはいない。

・さらに、β遮断薬が洞調律の患者における心房細動のリスクを減少させるということは、決して確立されていない。

・実証されているのは、心房細動に対して110bpmまでの心拍数を許容する緩やかなレートコントロールは、80bpm以下を目標心拍数とする厳格なレートコントロールに対して非劣性であるということである3。

・いくつかの観察研究や二次解析では、β遮断薬はジゴキシンと比較して生存率の向上につながることが示唆されたが、β遮断薬をジゴキシンや非ヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬と直接比較した小規模無作為試験の最近の結果では、β遮断薬による機能障害やNT-proBNPレベルの上昇といった好ましくない影響が明らかになった4,5。

・ジゴキシンとビソプロロールを比較したRATE-AF試験では、β遮断薬群では心不全による入院などの重篤な有害事象が2倍多く、心房細動による診察も5倍多く、安全性への懸念も指摘されている5。

β遮断薬の効果はEFやリズムに依存する

・HFrEFは、βアドレナリン受容体の選択的遮断により、駆出率の上昇と寿命の延長という明確な効果が得られる唯一の疾患である。

・心筋梗塞後のβ遮断薬のわずかな効果は、患者がより大きな心筋梗塞を抱え、駆出率が低下していた血行再建術以前の時代においてのみ明らかであった。

・β遮断薬の効果が駆出率に依存することを示す最初の手がかりは、急速再灌流療法の時代に行われたβ遮断薬の無作為化試験で、β遮断薬による心不全入院が予想以上に増加していることが明らかになったことである6。

・β遮断薬の効果に基礎となるリズムが重要な役割を果たすことは、11の大規模なβ遮断薬による心不全臨床試験のプール解析で明らかにされた7。

・大規模な心不全アウトカム試験において、洞調律で駆出率が低下している患者のみがβ遮断薬の恩恵を受けたということである。この所見は、β遮断薬による洞調律時の心拍数低下（通常5〜10bpm程度）が、EFを正常化し、予後を改善する主なメカニズムであることも示唆する。

・洞調律の重要性は、洞調律を選択的に低下させるivabradineのSHIFT心不全試験や、駆出率の低下した心不全における心房細動アブレーション治療の有益な効果でも裏付けされている8,9。

・β遮断薬に関する歴史的な心不全臨床試験では、心房細動は主要な臨床転帰として評価されていない。しかし、いくつかの大規模な高血圧ランダム化試験は、心房細動の発症リスクに対するβ遮断薬の効果について洞察を与えている。

正常駆出率患者における洞調律維持の低下は心房細動のリスクを高める

・2つの大規模な無作為高血圧試験により、駆出率が正常な患者における心房細動の発生率に対するβ遮断薬の効果についてより深い理解が得られた。

・アテノロールとロサルタンを比較した大規模なアウトカム試験であるLIFE高血圧試験において、β遮断薬の使用はその後の心房細動のリスクを30％以上増加させることが明らかになった10。

・これらの試験でβ遮断薬の有害作用、たとえば脳卒中リスクの増大が明らかになったため、β遮断薬は第一選択薬から第二に格下げされた。

・ベースラインで心不全のない冠動脈疾患患者において洞房結節阻害剤であるイバブラジンとプラセボを比較したSIGNIFY試験では12。プラセボと比較すると、イバブラジンは約10bpm心拍数を減少させ、心不全と心房細動の相対リスクをそれぞれ約20％と40％増加させた。

・しかし、なぜ洞調律の適度な抑制が心不全や心房細動をより多く引き起こすのであろうか？その答えは、心臓の大きさが正常な患者における心拍数低下の血行力学的効果にあるのかもしれない。

正常心拍数以下の血行動態への悪影響

・心拍数を下げることにより、β-ブロッカーとivabradineは拡張期充満時間を延長する。

・β遮断薬による拡張期の延長は、血液量の増加が拡大する心室の抵抗の増加に打ち勝たなければならないため、充満圧の上昇につながる13。

・充満圧の上昇は、図1に示すように左房および心室の壁応力を上昇させることになる。

・心房の後負荷の増大は心房の機能を損ない、心房のリモデリングと拡張を誘発する。

・このようにβ遮断薬は，心拍数を正常より下げることにより、心不全や心房細動を予測する壁応力のバイオマーカーであるBNPの上昇に伴う可逆的な心内うっ血状態を作りだすのである。

・このメカニズムは、負荷によってフランク・スターリング機構が活性化され、stroke volumeと中心動脈圧が増加し、さらに反応した末梢圧力波の重積によって増強されるさらに悪化する。

心房細動におけるレートコントロールの最適な方法とは？

・心房細動のレートコントロールに関するいくつかの研究では、β遮断薬は非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬4,14やジゴキシン5より劣り、110bpmまでの緩やかなレートコントロールはより厳しいレートコントロールに劣らないとされている3が、大規模臨床試験によるエビデンスがないことと代替薬剤があることから、我々はβ遮断薬が心房細動に過剰使用されていると主張したい。

・現在得られているデータでは、β遮断薬の悪影響は駆出率が正常で心拍数が低い患者で最も顕著であり、洞調律を著しく抑制するβ遮断薬の高用量維持投与を受けている発作性心房細動の患者が典型的な例であると言える。

最後に、ジルチアゼムやベラパミルのような非ヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬がβ遮断薬よりも薬理学的に有利であることは一般に見落とされている。これらは活性化されたカルシウムチャネルに優先的に結合するため、心拍数に対する効果は使用量に依存する。言い換えれば、これらの薬剤は低い心拍数ではほとんど効果がないが、速い心房細動のときの心拍数では強力な強心作用を発揮し、最も必要とされるときに頻脈による心筋症から保護することができる15。さらに、非ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬は洞調律、充満圧、壁応力にほとんど影響を与えないため、慢性心房細動への移行が遅く、β遮断薬よりも忍容性が高い理由も説明できる4,14。

結論

心房細動の治療におけるβ遮断薬の長期安全性と有効性のデータはなく、その使用に関していくつかの新しい懸念がある。エビデンスの不確かさ、好ましくない副作用、代替薬の可能性を考慮すると、心房細動の患者には明確な適応がない限り、β遮断薬は避けた方がよい。心房細動の高い有病率を考慮すると、レートコントロール戦略を比較する大規模なランダム化アウトカム試験が緊急に必要である。

### これまでの常識に一石を投じる内容です。

各種試験，メタ解析では心房細動が併存する慢性心不全に対してβ遮断薬には予後改善効果が認めらないことが示されています。またこれまで心房細動が心不全においてβ遮断薬に予後改善効果が認めらたのは，レジストリー研究が主です。さらにβ vs. カルシム拮抗薬のRCTはこれまで限定的です。今後は心機能に応じたきめこまかなスタディが必要となると思われます。

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Reasons for Nonadherence to the Direct Oral Anticoagulant Apixaban: A Cross-Sectional Survey of Atrial Fibrillation Patients. JACC Adv 2023;2:100175.

疑問：

アピキサバンの服薬アドヒアランス低下の理由はなにか。心房細動患者のアドヒアランス向上のための戦略はなにか。

方法：

・2つの施設での横断研究

・確立された3つの評価項目を使用

結果：

１）女性41.1％，平均年齢71.1 ± 10.9 歳　平均CHA2DS2-VAScスコア 3.2 ± 1.6

２）2/3はmild nonadherence。1/3はpoor adherence

３）アドヒアランス低下の原因

・アピキサバンを必要としない：オッズ比 : 12.24 95% CI: 2.25-66.47

・医療コスト：オッズ比3.97 1.67-9.42

・重大出血への恐れ：オッズ比3.28 95%CI:1.20-8.96

４）poor adherenceへの対策；

・効果判定のための採血：56％

・医師への相談：55％

・中和薬あり：39％

５）1／2の患者は医療者にアドヒアランスを報告しない

結論：患者は，医師にアドヒアランス低下について申告しない。アドヒアランスの低下度によってその態度は異なる。しかしながら，忘れることへの注意喚起，アピキサバン服薬の目的やコスト，出血リスクの説明が，アドヒアランス低下者には必要であった。

### 興味深いのは，アドヒアランスが比較的良好な人の低下原因は「単なる忘れ」が圧倒的なのに対し，良好でない人ほど「出血への恐れ」「症状の少なさ」が多くなることです。

服薬アドヒアランス低下の原因として，１）薬剤への必要性　２）副作用（有害事象）　３）コストや飲みやすさ，の3点があると言われていますが，１）と２）のバランスは，その人の個人的体験や症状の強さ，医師への信頼度，薬剤（化学物質）そのものへの信頼度が根底にあると思われます。

それらは，理性というより直観的（身体的）なレベルでの捉え方ですので，すぐにアドヒアランス向上の方に傾くのは難しいですね。今考えているのは，このように患者さんの「内面」を分析的に覗くことはある意味有用なんだけれども，やはり第三者的にアプローチすることしかできないもどかしさです。かといって内面にどっぷりと浸るというか，患者さんの内面と同じ感じを共有するうことは不可能です。

一つ心がけたいのは，「対等な立場」で対話することでしょう。指導したり説明ではない。その中で変わっていく物語が必ずあります。

今年もよろしくお願いいたします。

ESCから’The year in cardiovascular medicine 2022: the top 10 papers in arrhythmias'において，心房細動関連の代表的な3論文が紹介されています。

１）PACIFIC-AF試験

次世代経口抗凝固薬（第XI因子阻害薬）に関する試験。

アスンデキサン（第XI因子阻害薬）は、1日1回の投与で活性化凝固第XI因子（FXIa）を確実に抑制し、アピキサバンと比較して出血率が有意に低かった。

２）INVICTU試験

リウマチ性心疾患患者（80％以上に中程度から重度の僧帽弁狭窄を含む）を、ビタミンK拮抗剤（VKA）療法とリバロキサバン20mgにランダムに振り分けた試験。

VKAはリバーロキサバンより心血管系イベントまたは死亡（特に突然死、心不全死）の複合項目の発生率が低かったが、出血の発生率は高くなかった。

３）RAFAS試験

急性虚血性脳卒中発症時に新たに心房細動が記録された患者273人を対象に、早期リズムコントロールと通常の心房細動ケアを比較したオープンラベル無作為臨床試験。

脳卒中から12ヵ月後の再梗塞率は早期リズムコントロール群で低く［3（1.7%）対6（6.3%）］、全死亡、入院、不整脈関連事象には差がみられなかった。12ヵ月後の持続性心房細動は、早期リズムコントロール群（34％）では、通常ケア群（63％）に比べて頻度が低かった。

### いずれも革新的なエビデンスですね。

XIa阻害薬は大規模試験でDOACより出血性合併症が少ないかどうか非常に重要です。

またリウマチ性弁膜症では予後までVKSが良かったいうもので，いずれにせよ現時点では，リウマチ性心疾患の標準治療はワルファリンが揺るぎないと言えます。

最後のRAFASは，脳卒中発症とともに心房細動が見つかるケースは多く，そうした場合なるべく早くアブレーションをする道筋をつけるものです。

いずれも，より発展的な追加試験に注目したいです。

$$$ 最近はふとんにすっぽり

しばらく開店休業状態だったのですが，また少しずつ始めます。

Kazuomi Kario et al.Home Blood Pressure Can Predict the Risk for Stroke/Bleeding Events in Elderly Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation From the ANAFIE RegistryHypertension. 2022 Oct 19. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19810.

・ANAFIEレジストリサブ解析

・外来受診可能な75歳以上の非弁膜症性心房細動例37,2275例中，家庭血圧測定に同意した4,933例

・心血管系（CV）イベント（脳卒中・全身性塞栓症・大出血）発生率と観察開始時家庭血圧との関係を解析

・CVイベント：収縮期血圧＜125mmHg」（全体の41％）に比べ「有意増加を認めたのは145mmHg以上群（9％）のみ（ハザード比［HR］：1.92、95%CI：1.21－3.06）

・135－＜145mmHg」群（18%）、「125－＜135mmHg」群（32%）では、＜125mmHg」群と有意差を認めず

＜結論＞

NVAF高齢者においては，家庭血圧≧145mmHgは，CVイベントの明らかな予測因子。家庭血圧測定の増加に伴い厳格な血圧管理を行うことにより，正確な臨床アウトカムのリスク評価が可能となる可能性がある

### 少し意外な結果です。血圧145以上の群だけに有意差があり，血圧増加とイベント発生率に相関は見られなかったようです。

原著者は，対象が家庭血圧測定を承諾した症例であるという選択バイアスを指摘しています。

心房細動患者の降圧目標値については，JSH2019では（P53，56，104）抗血栓薬服用中では外来血圧＜130/80，家庭血圧＜125/75となっていて，「75歳以上でも忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満を目指す」とされています。有名なBAT研究の頭蓋内出血発症予測カットオフ値は130/81mmHgで，他の登録研究でも心房細動の発症閾値は収縮期130とする研究が多いようです。BAT研究のアウトカムは頭蓋内出血ではありますが。

ただ，高齢者で家庭血圧を125/75未満に維持するには降圧薬を多く使う必要があり，現場ではどうしてもゆるくなってしまいます。この論文をみると少なくとも140未満にはしたい，できれば130を目ざすという感じでしょうか。