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抗凝固薬内服中の消化管出血後の再開は3~6週後が良い:T/H誌


Optimal timing of vitamin K antagonist resumption after upper gastrointestinal bleeding
A risk modelling analysis
Thromb Haemost 2017; 117:https://doi.org/10.1160/TH16-07-0498


疑問:抗凝固薬内服中の消化管出血後の再開はいつからが良いか?

方法:
・3病院でのビタミンK阻害薬投与中に消化管出血を起こしたケースの後ろ向き解析
・消化管出血再発,血栓塞栓症と再開時期との関係解析

結果:
1)207例中121例,58%で抗凝固薬再開あり

2)平均再開時期;1週間後(0.2〜3.4週)

3)抗凝固薬再開は血栓塞栓症(ハザード比0.19,95%CI0.07-0.55),死亡(ハザード比0.61, 0.39-0.94)を減らす

4)消化管出血再発は増やす(ハザード比2.5, 1.4-4.5)

5)出血と血栓塞栓の複合的な統計モデルを用いると,出血後3週後で再発と血栓塞栓リスクは減り始め,6週後からで最低となる

結論:抗凝固薬関連消化管出血後の最適な再開時期は出血後3〜6週と思われるが,血栓塞栓リスクの程度や患者の価値,好みを考慮する必要がある。

### 脳内出血のあとは,消化管出血後の再開の話です。

これまで再開すべきかどうかとの論文はありましたが,いつ再開すべきかについては少なかったように思います。
http://dobashin.exblog.jp/21886806/

登録研究ですので,再開時期は担当医の恣意性が混入し,高リスク例ほど再開は遅れると思われますが,その辺統計モデルである程度補正されているようです。

脳内出血の時と同様,すぐに再開というわけにはやはり行かず1〜1.5ヶ月後くらいが良いところだと言うことです。脳内出血の論文でもそうですが,日本の現場では急性期病院入院中にその病院で再開することが多く,もうちょっと早い再開かとも思います。もちろん血栓の既往例などは早い再開が望まれますし(こういうときほどNOACは良い),出血の程度が大きい場合は慎重に再開時期を見ることになるでしょうが。

$$$ そろそろ年が暮れますが,一見毎年の反復と思われる一年一年も,確実に差異を生じながら生成変化しているんですね。繰り返す日常の反復にこそ差異があり,新しい発見がある。そんなふうに思いながら今年も年を越したいと思います。
by dobashinaika | 2016-12-26 23:04 | 抗凝固療法:抜歯、内視鏡、手術 | Comments(0)

ワルファリン服用中の消化管出血はプロトンポンプ阻害薬で予防できるか?:GI誌


Association of Proton Pump Inhibitors with Reduced Risk of Warfarin-related Serious Upper Gastrointestinal Bleeding
Gastroenterology 2016 Sep 14.


興味深い論文です。
NEJM Journal Watchでまとめてくれているので,そちらからの引用です。

疑問:ワルファリン服用中の消化管出血はPPIで予防できるか?

背景:PPIはNSAIDsや抗血小板薬服用者の上部消化管出血リスクを抑える。ワルファリン服用者ではどうか?

方法:
・テネシーメディケイドデータベース及び米国メディケアの5%のデータからの後ろ向きコホート
・ワルファリン新規服用者97,430人

結果:
1)75,720人フォロー:ワルファリン副賞者の上部消化管出血は119/10000人年

2)上部消化管出血による入院率(主要評価項目):PPI服用者は非服用者に比べ24%リスク減;ハザード比0.76(0.63〜0.91)

3)NSAIDsあるいは抗血小板薬服用者ではPPIの相対危険減少は45%;ハザード比0,55 (0.39〜0.77)

4)PPIの効果はNSAIDsや抗血小板薬の種類に依存しない

5)PPI非服用者では,NSAID及び抗血小板薬内服が出血増加因子であったが,服用者では出血に影響せず

6)PPIは他の出血原因には影響を与えず

結論:PPIはワルファリン服用者の上部消化管出血による入院を24%減少させた。しかしNSAIDsあるいは抗血小板薬服用併用例においてのみ顕著に減少させた。

NEJMグループのコメント:2つのデータベースの統合デーラによるこの大規模研究では,ワルファリン内服中でなおかつNSAIDsああるいは抗血小板薬内服患者において,PPIのインパクトが大きいことを強調している。PPIはこうした状況で上部消化管出血による入院を減らした。NSAIDsや抗血小板薬を内服していない患者では越した影響は明らかでないので,この研究の効果は小さなものであり,さらなる研究を要する。

### 最後のNEJMグループの一言がきついですが。。。

以前ワルファリンとPPIを一律に処方している施設を見たことがありますが,最近はNOAC投与例に必ずPPIを出すところもあるようです。少なくともワルファリンでは,NSAIDs,抗血小板薬併用例においては積極的に考えるということでよいかと思われます。

ワルファリンとNSAIDsの長期併用例は薬物相互作用の点からあまりないのですが,冠動脈ステント後のワルファリン-抗血小板薬併用例はよくあります。そうした例ではPPIを入れておいたほうが良いかもれません。

一番知りたいのはNOACですね。ワルファリンより消化管出血は多いことが確立されつつありますが,下部消化管出血(特にダビガトラン)が多いようですしどうでしょうか。たとえばNOACにクロピドグレル,それに一律にPPIを併用するとなると医療費も相当です。やっぱりそいう点でもワルファリンはいいんだけど。。

### 十四番目の月ならぬ十三夜。栗名月
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by dobashinaika | 2016-10-13 21:56 | 抗凝固療法:ワーファリン | Comments(0)

抗凝固薬内服下で消化管出血を起こしたあとに抗凝固薬を再開すべきか:BMJ

Stroke and recurrent haemorrhage associated with antithrombotic treatment after gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study
Laila Staerk, Gregory Y H Lip et al
BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h5876 (Published 16 November 2015)

疑問:心房細動の抗凝固療法継続中に消化管出血を起こした人の抗凝固薬再開時における血栓塞栓症,大出血,再出血リスクはどのくらいか?

方法:
・デンマークコホート研究(1996〜2012年)
・心房細動の抗凝固療法施行時に消化管出血をきたし,抗凝固薬あるいは抗血小板薬を再開した症例
・退院90日後から追跡
・アウトカム:全死亡,血栓塞栓症,大出血,再出血

結果:
1)4602人(平均78歳),2年追跡

2)死亡:39.9%,血栓塞栓症12.0%。大出血;17.7%,再出血12.1%

3)抗凝固薬再開せず:27.1%

4)抗血栓薬再開例全死亡ハザード比(非再開例に比べ):抗凝固薬0.39,抗血小板薬0.76,両者0.41

5)抗血栓薬再開例血栓塞栓症ハザード比(非再開例に比べ):抗凝固薬0.41,抗血小板薬0.76,両者0.54

6)抗凝固薬再開のみが,大出血リスクを増加;ハザード比1.37

7)消化管出血再発は再開例,非再開例で同等
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意義:消化管出血後の抗凝固薬再開は再開しない例に比べて,死亡,血栓塞栓症を明らかに減らす。出血は増加するが。

資金;ベーリンガー・インゲルハイム社

### 抗凝固薬にNOACは含まれていない模様です。

またもデンマークでLip先生からの情報発信。
以前にもこの問題に関するメタ解析を取り上げました。この時は再開例の血栓塞栓症に関するハザード比は0.68でしたので,それよりも良い結果でした。
平均78歳と高齢集団にもかかわらず,やはり出血した場合でも再開したほうが良いということかと思います。
http://dobashin.exblog.jp/21285265/

もちろん,INRの厳格管理,血圧,PPI追加,出血源の同定などの施行は大切かと思われます。

あと,当然観察研究なので、非再開例の中には再開できないような重症例も含まれる可能性は押さえていくべき。

ただ,NOACだとどうするか。ほかのNOACに変えるべきか,低用量に変えるべきか。選択肢が増えただけに悩ましさも増えたように思います。
私はなるべくなら,RCTで消化管出血がワーファリンよりも増えないNOACに変えていますが,そうしたNOACでも消化管出血を経験していますので,あくまで暫定的です。
高齢者なら低用量にするという選択もあると思われます。

$$$きょうのにゃんこ。どこでしょうか
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by dobashinaika | 2015-12-01 22:15 | 抗凝固療法:ワーファリン | Comments(0)

ワルファリン内服下で消化管出血を起こした後のワルファリンの再開は?:TH誌

hromboembolic events, recurrent bleeding and mortality after resuming anticoagulant following gastrointestinal bleedingA meta-analysis
C. Chai-Adisaksopha et al
Thrombosis and Haemostasis Ahead of Print:2015-05-28


目的:消化管出血既往者の再開後の血栓塞栓症、再出血、死亡率を検討

方法:
・上記該当患者対象の第III相試験のシステマティックレビュー

結果:
1)3試験該当

2)ワルファリン再開後血栓塞栓症(再開しない時に比べ):(ハザード比0.68,95%CI 0.52 to 0.88, p < 0.004, I²=82 %)

3)再消化管出血率(再開しない時に比べて):(ハザード比 1.20,95%CI0.97 to 1.48, p = 0.10, I² = 0 %)

4)死亡率:(ハザード比0.76,95%CI0.66 to 0.88, p < 0.001, I² = 87 %)

結論:このメタ解析からは、消化管出血後のワルファリンの再開は、明らかな消化管出血を増やすことなく、血栓塞栓症の減少、死亡率の減少に寄与する。

### 該当した3試験のうちのひとつは以前のブログで取り上げています。
http://dobashin.exblog.jp/16227361/

この論文でもそうですが、再開は大体1週間以内に行われているようです。
論文に記載はありませんが、消化管出血と一口に言っても、出血性潰瘍なら止血後PPIを開始(処方していない例の場合0、大腸ポリープなら切除術を行うというふうに、再出血防止策が概ね講じられると思われますので、再出血は少なくなるのだろうと思われます。

となると再開しない場合当然ながら塞栓症にノーガードとなるので、非常に危険ということになります。NOACで起こした場合は、例えば消化管出血が少ないとされる他のNOACまたはワルファリンへの変更後再開ということもあり得るかもしれません。

「ワルファリン内服下で消化管出血を起こし中断した後も、そのままやめてしまってはいけない」というのが原則ということですね。

$$$ 冬の間はまんじりともしない池の鯉もこの時期のびのびしています。
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by dobashinaika | 2015-05-28 23:09 | 抗凝固療法:ワーファリン | Comments(0)

ダビガトランにおける消化管出血と年齢との関係;IJMS誌

Evaluation of Dabigatran- and Warfarin-AssociatedHemorrhagic Events Using the FDA-Adverse Event Reporting System Database Stratified by Age
Junko ABE
Int. J. Med. Sci 2015; 12(4): 312-321


FDAのAdverse Event Reporting System (FAERS) databaseからダビガトランの年齢別有害事象が報告されています。
ざっと斜め読みだけ。

・2,143,443人のデータ解析
・消化管障害のオッズ比:ダビガトラン(対非ダビガトラン)15.89、ワルファリン(堆非ワルファリン)4.73
・中枢神経系障害のオッズ比:ダビガトラン(対非ダビガトラン)9.98、ワルファリン(堆非ワルファリン)5.04

・ダビガトランの消化管出血のオッズ比:
50代8.20、60代10.62、70代13.55、80代19.34
・ワルファリンの消化管出血のオッズ比:
50代3.51、60代4.80、70代4.74、80代5.80
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・ダビガトランの中枢神経系出血のオッズ比:
50代7.85、60代8.22、70代9.57、80代10.44
・ワルファリンの中枢神経系出血のオッズ比:
50代4.27、60代4.04、70代4.93、80代6.58
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結論:ダビガトランはワルファリンよりも年齢の影響を受けやすい。これは腎機能低下によるところが大きい。特に消化管出血には注意せよ。

### ダビガトランは消化管出血に関しては年齢に比例して頻度が増えますがワルファリンは横ばい。中枢神経系出血は両者とも微増ということです。
ワルファリンも高齢ほど消化管出血が増えるというデータも有りますが、その傾向はダビガトランのほうが顕著かもしれないという推論です。

ダビガトランの腎排泄有意が影響しているものと思われます。先日のBMJの報告にも合致しますね。
http://dobashin.exblog.jp/21195302/

$$$ 先日実家に帰った時買ったおみやげ。かなり美味しいみたいですよ。
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by dobashinaika | 2015-05-08 23:52 | 抗凝固療法:ダビガトラン | Comments(0)

NOACのリアル・ワールドにおける消化管出血リスク:BMJ誌

BMJにNOACの出血リスクに関する2つのコホート研究が発表されています。

まず1つ目。
Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban, and warfarin: population based cohort study
BMJ 2015; 350 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h1857


目的:ダビガトランとリバーロキサバンのワルファリンと比較したリアルワールドの消化管出血リスクを探索する

デザイン:後ろ向き、プロペンシティースコアマッチ、コホート

セッティング:メディケアデータに基づく大規模データベース

対象:2010年11月〜2013年9月に新たにダビガトランあるいはリバーロキサバンを処方された患者92,816人(ダビガトラン8,578人、リバーロキサバン16,253人、ワルファリン67,985人) 

主要評価項目:プロペンシティースコアマッチ下Cox比例ハザードモデル使用。心房細動、非心房細動別に全消化管出血、上部消化管出血、下部消化管出血をダビガトラン、リバーロキサバン(対ワルファリン)ごとに評価

結果:
1)心房細動患者:
全消化管出血:ダビガトラン2.29 (1.88-2.79)、対ダビガトランPSマッチ後ワルファリン2.87 (2.41-3.41)
全消化管出血:リバーロキサバン2.84 (2.30-3.52)。対リバーロキサバンPSマッチ後ワルファリン3.06 (2.49-3.77)

2)非心房細動患者:
全消化管出血:ダビガトラン4.10 (2.47-6.80)、対ダビガトランPSマッチ後ワルファリン3.71 (2.16-6.40)
全消化管出血:リバーロキサバン1/66 (1.23-2/24)。対リバーロキサバンPSマッチ後ワルファリン1.57 (1/25-1.99)

3)ハザード比:NOACとワルファリンのリスクはほぼ同等
心房細動:ダビガトラン 0.79 (0.61 to 1.03)、リバーロキサバン0.93 (0.69 to 1.25)
非心房細動:ダビガトラン1.14 (0.54 to 2.39) 、リバーロキサバン0.89 (0.60 to 1.32)

4)76歳以上のハザード比:
心房細動:ダビガトラン2.49 (1.61 to 3.83)、リバーロキサバン2.91 (1.65 to 4.81)
非心房細動:リバーロキサバン4.58 (2.40 to 8.72)
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結論:NOACの消化管出血リスクはワルファリンと同等。高齢者、特に75歳超の患者には注意が必要


Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants: population based retrospective cohort study
BMJ 2015; 350 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h1585

目的:消化管出血に関しダビガトランとリバーロキサバンのリアルワールドにおける安全性を検討

デザイン:後ろ向きコホート

セッティング:民間保険のデータベース。2010年10月〜2012年3月

対象:ワルファリン、ダビガトランおよびリバーロキサバン処方患者。18歳以上。46,163人(ダビガトラン4907人、リバーロキサバン1649人、ワルファリン39607人)

主要評価項目:消化管出血までの時間、Cox比例ハザードモデルプロペンシティースコアマッチによるハザード比。

結果:
1)ダビガトラン使用者はより高齢:ダビ62.0、リバーロ57.6、ワルファリン57.4歳

2)ダビガトラン使用者は男性に多い:ダビ69%、リバーロ49%、ワルファリン53%

3)(粗)消化管出血(/100人年):ダビ9.01、リバーロ3.41、ワルファリン7.02

4)補正後ハザード比(対ワルファリン):
ダビガトラン1.21 (0.96-1.53)
リバーロキサバン0.98 (0.36-2.69)

結論:この民間保険ベースのデータでは消化管出血リスクはNOACとワルファリンで同等だったが、ダビガトランでワルファリンの50%、リバーロキサバンで2倍上のリスク増加があることを除外できない。

### 結果は微妙に違いますが、オーバーオールではNOACとワルファリンで消化管出血に差はないとの結論です。

試験の概要を概観すると、はじめのコホートはメディケア患者約9万人対象、平均年齢67歳、CHADS2スコア2点以上54% 、PPI服用者22%です。2番めのコホートは民間の保険会社データ約46,000人対象、平均57.6歳、PPI使用19.4%(CHADS2スコア不明)です。

また消化管出血は、どちらもカルテベースでISD-9CMに従っています。

従来の試験をおさらいすると、まずRELYではダビガトラン150mgx2のハザード比は1.48(1.18〜1.85)(110x2は有意差なし)。ROCKET-AFでは1.46でした。

これまでのおおよそのリアルワールドデータはこちらのブログにまとめましたが、ダビガトランでは有意に多いというコホートとそうでないコホートがあります。最近のFDAからのメディケアデータではハザード比1.28で有意に多かったとのことです。

こうしたアウトカムの違いは、対象のプロフィール、消化管出血の定義等によると思われますが、今回の2つの試験の特徴はどちらもかなり年齢層の低いコホートであることかと思われます。

RELYもROCKET-AFも75歳未満のみを見ると消化管出血は同等でした。個人的見解としてはこれまでの試験を総括すると、75歳以上を目安とする高齢者においては、ダビガトラン、リバーロキサバンを処方する場合消化管出血に特に注意を要する、ということだと思います。これまでの報告を見ても、頭蓋内出血は年齢に比例しないが、消化管出血は年齢(厳密には腎機能)に比例することがわかってきています。

では高齢者ならアピキサバン、エドキサバンかというと、結論は上記のような大規模コホートがでてからじっくり考えるべきで、それまではまだワルファリンですね。私の場合。

$$$ 端午の節句ですが、仙台の老舗菓子屋(熊谷屋さん)で鯉のぼりならぬ「サメ」が本日限りで売られているのをツイッターで発見しました。急いで行ったところ行列ができていて、なんとかゲットしました。なんとなく食べるのが惜しいです。
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by dobashinaika | 2015-05-05 19:55 | 抗凝固療法:リアルワールド | Comments(0)

新しい薬はリアルワールドのデータが出れば出るほどわからないことが多くなる

ダビガトランに関する米国メディケアからのリアルワールドの論文がCirculationとJAMAIMから1つずつ出ていて、JAMAIMの方では特に消化管出血が多かったことが話題となっています。

前回のブログでも確認しましたが、消化管出血の発症率がかなり違っています。
      ダビガトラン   ワルファリン
JAMAIM    17.4%    10.0%
Ciuculation   3.42%    2.65%
RE-LY      1.56%    1.07%

JAMAIM http://dobashin.exblog.jp/20354077/
Circulation http://dobashin.exblog.jp/20339500/

これらは、消化管出血の定義の違いからくるようです。
JAMAIM(対象約9400人)では、大出血、小出血の両者が含まれています。大出血は「入院または救急部門に滞在した」消化管出血で、小出血は「何らかの外来患者の訴え」に基づいた消化管出血と論文の中で定義されています。

この消化管出血の中での大出血と小出血の区別は明らかにされていなようです。

一方Circulation(対象13万人)は、超大規模データですので、消化管出血はカルテのICD-9コードを元にしており、しかも「大出血」のみを扱っております。その定義もICD-9上の「致死的部位」「輸血」「死亡」というくくりです。

参考までにRE-LYは「大出血」が対象で、その定義はいわゆるISTH基準(Hb2以上減少、輸血2単位以上、致死的部位での症候性出血)と細かいものを採用しています。

JAMAIMには患者さん申告の小出血が含まれていたので、他よりも高発症率になったのだろうと思います。消化管出血でかつ大出血がどのくらいか論文には記載されていないようですので、そこはわかりません。またRE-LYのように下部消化管出血が多かったのかもわかりません。

またおなじくRCTで消化管出血の多かったリバーロキサバンの実臨床データもあまりなく、わかっていません。

また米国ですので、150mgx2のデータですが、日本ではすでに110mgx2は多数の患者さんが服用されていますので、欧州または日本初のリアル・ワールドデータがない、現段階ではこれもわかりません。

たとえば当院では大腸ポリープ、胃潰瘍の既往のあるひとは少なくともダビガトラン150x2はこれまで避けてきましたが、110x2でもそうすべきか、リバーロキサバンはどうか、まだ何一つわかっていません。アピキサバンはリアルワードデータはほぼ全く報告されていません。いろんな報告から、各人それぞれに解釈して意思決定しているのが現状でしょう。

後ろ向き大規模コホートは、症例数が膨大でインパクトが大きいのですが、反面細かい患者データがわからない。

新しいコホートが出れば出るほど、細かい点で知りたいことが増えてくるばかり、というのが3年半の歴史を経たNOACの現状のような気がします。

まあ、データが蓄積されればされるほど、知識が増えれば増えるほどわからないことが増える、ということは、「何がわからないのかがわかるようになる」ことであり、ある意味、EBMの、いや医療の、いや人生の摂理だと思われます。

ただしそうとばかり言っていたのでは思考停止(←便利なことば)になります。本論文は、全部の大出血がダビガトラン群で多かったことがわかっていて、この中に消化管出血は多く含まれていると思われますので、やはり150mgx2を使うとき消化管出血には十分な注意が必要ということをメッセージとして受け取るべきと思われます。

なおNOACが消化管出血をきたしやすいメカニズムについては、以前のT/H誌を参考にしてください。
ダビガトランの生物学的利用率が非常に低く、吸収されないダビガトランも消化管内(おそらく糞便中)でエステラーゼで活性化されるため、高レベルで集積される可能性が指摘されています。ですから上部より下部消化管出血が多いという指摘です。
http://dobashin.exblog.jp/20184354/

近所の神社の紅葉も、日に日に葉が少なくなってきています。私はだいたいこの前を通る朝は、必ず2拍してお参りをするのですが、ここ数日「何も考えずにお参りする」ようにしてみたところ、非常に難しいことに気が付きました(笑)。
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by dobashinaika | 2014-11-07 23:41 | 抗凝固療法:ダビガトラン | Comments(0)

ダビガトランのリアルワールド出血リスク:JAMAIM誌

Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation
Inmaculada Hernandez et al
JAMA Intern Med. Published online November 03, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.5398


疑問:ダビガトランの出血に関するリアルワールドデータはなにか

方法:
・後ろ向きコホート
・米国メディケアの薬局と医療機関データ5%のサンプル(2010−2011年)
・新規発症心房細動
・ワルファリンまたはダビガトランを診断60日以内に投与された患者
・ダビガトラン群1302人、ワルファリン群8102人
・部位別出血(大,小含む)イベント
・大出血:頭蓋内出血、心嚢内出血、血尿による受診、消化管出血、その他の出血
・プロペンシティスコアマッチ、Cox比例ハザードモデル
・4つの高出血リスク群を想定:75歳以上、アフリカンアメリカン,CKD,7つ以上の合併症

結果:
1)ダビガトランの大出血ハザード比(対ワルファリン):
 ・全出血:1.30 (95% CI, 1.20-1.41)
・大出血:1.58 (95% CI, 1.36-1.83)
・消化管出血:1.85 (95% CI, 1.64-2.07)
・頭蓋内出血:0.32 (95% CI, 0.20-0.50)

2)ダビガトラン群の大出血、消化管出血リスク増加はいずれのザブグループでも有意にあり

3)アフリカン・アメリカン、CKD患者で特に高リスク

結論:ダビガトランは(解剖学的部位にかかわらず)大出血リスク増加に関係有り。特に消化管出血を増加させたが、頭蓋内出血は減らした。ダビガトランは特に高リスク患者では、注意して使うべき。

### 先日ご紹介したCirculation誌のメディケアデータとは、やや異なる結果でした。
どちらもダビガトランで、ワルファリンより消化管出血が多かったわけですが、今回はハザード比が1.85倍(Circulaionでは1.28倍)とかなり高く、そのため大出血率も有意に高くなりました。

この違いの原因を知るため、患者背景を見てますと、本論文は症例数が両群とも8000〜13000人。平均年齢約75歳 、白人が80%以上で、黒人はダビガトラン群6.4% ,ワルファリン群8.1%、CHADS2スコア1点が20%前後、2、3点が50%強でした。

Circulationの方は、白人が92%、黒人は3%、CHADS2スコア0〜1点28%、2点40%。3点21%で、やや白人が多く、CHADS2スコアはやや高めですが、大きな違いはなさそうです。

一番の違いは消化管出血の発症率のようです。本論文ではダビガトラン群が17.4%、ワルファリン群で10.0%に対し、Circulationのほうは各3.42%、2.65%でした。ちなみにRE-LY本試験では各1.56%、1.07%でかなり低いです。

例えば、登録研究ですと、RE-LYなどで消化管出血が多いことを知っている患者さんが、少しの血便でも医師に報告するといったようなバイアスはありえるかもしれません。消化管出血の定義は両試験ともカルテベースのようなので、明記されていないようです(間違っていたらすみません)。

RE-LY試験は150mgの大出血はワルファリンと同等で、頭蓋内出血は半分以下、消化管出血は約1,5倍で有意に増加しておりましたので、類似していますが、今回データはさらに消化管出血が多い結果となっています。

RE-LYでは75歳未満では消化管出血はダビガトランで低く、75歳以上で高くなったのですが、本試験は年齢に関わらず一貫して高いとのことです。

確認ですが、米国ですので、110mgx2はなく、ほとんどが150x2で腎機能低下者は75x2だと思われます。

日本では110x2がありますが、これの消化管出血のリアルワールドデータも知りたいところです。今のところ、私としてはこれまで通り、150x2は消化管出血、胃潰瘍、(あるいは大腸ポリペクトミー)の既往がある場合は、立ち止まることにします。

Circulation誌のブログはこちら
http://dobashin.exblog.jp/20339500/

先日の「NOACリアルワールドデータスライド」に追加しておきます。
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### 今朝は寒かったです。今日から手袋デビュー。写真が取れるようにスマホ対応手袋買いました。スマホは指紋認証にしていますが、はじめ手袋のまま指紋認証してしまいました。その場面誰にも見られなくてよかった(笑)。
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by dobashinaika | 2014-11-05 22:26 | 抗凝固療法:ダビガトラン | Comments(0)

新規経口抗凝固薬は消化管出血パターンに違いがある;T/H誌

昨日の続きで、NOACの臓器別出血パターンについて、後半の消化管出血についてです。

Thromb Haemost 2014; 112
Organ-specific bleeding patterns of anticoagulant therapy: lessons from clinical trials
Thomas Vanassche et al


【消化管出血】
・おどろくべきことに3種の(用量の)NOACは消化管出血のリスクを増やし、他の2つは減らす
・消化管に集まる活性化した薬剤が量的にバリエーションのあることが、一つの説明として考えられる

・VKAは消化管で吸収されたあと、肝臓の酵素であるビタミンKエポキシド還元酵素を標的とする
・対照的にNOACは凝固タンパクを直接標的とするので、消化管での吸収が不完全な場合経口摂取量の一部が消化管に残る
・VKAは全身的な抗凝固作用により消化管出血をきたすのに対し、NOACは全身的な作用に加え、消化管の局所での作用も出血の原因となる可能性がある

<異なる薬剤・用量ごとの消化管出血リスクの違い>
・NOACの消化管出血に関する作用の違いは、大出血の差に反映される
・消化管出血を除けば、NOACは出血を明らかに(VKAより)抑制するが、ダビガトラン150とリバーロキサバンは、
消化管出血を増やすため、統計的には大出血を減らしていない

<NOACの消化管出血のメカニズム>
●NAOCごとの異なる吸収
・吸収されない成分の割合は生物学的利用率により、ダビガトランは非常に低く、アドキサバン、リバーロキサバンは60〜70%である
・ダビガトランは不活性体として吸収され、血中でエステラーゼによって活性体に変化する
・しかし、吸収されないダビガトランは消化管内でもやはり活性化される。このため便中では活性体は高レベルであるのに対し消化管内では明確に測定できない
・ゆえに、不活性なプロドラッグの形では消化管での活性体の高レベルな集積を抑えられないことになる
・どこでプロドラッグから活性体へ変化するのかわかっていないが、消化管内の糞便の細菌叢にあるエステラーゼが関与していると推測される
・これが、NOACでは唯一ダビガトランが、上部より下部消化管で出血が多い理由と考えられる

<異なる用量、凝固活性>
・ダビガトラン、エドキサバンでは高用量と低用量で消化管出血リスクが異なる
・1日2回より1日1回のほうが消化管内の血中濃度のピークが高い可能性があり、これがリバーロキサバンとエドキサバンが出血の多い説明となる

<対象患者の違い>
・ENGAGEとROCKET AFの対象患者は他より年齢がやや高くCHADS2スコアも高い
・アピキサバンではVKA群での消化管出血が大出血に占める割合は25%だったのに対し、リバーロキサバンでは40%

【臓器特異的出血パターンの臨床応用】
・2つの考え方
1)頭蓋内出血は致死的なので、これをより減らすNOACは抗凝固薬処方の閾値を下げ、心房細動の生命予後改善に寄与する可能性がある
2)NOACのうち3種の用量は消化管出血を増やすので、 PPI投与の評価のためのRCTが必要だろう。消化管出血をきたしやすい、または既往のある患者は消化管出血の少ない薬剤、用量を選ぶほうが良い。

【結論】
・NOACはVKAに比べ、消化管出血以外の出血、特に頭蓋内出血を著明に減らしたが、3種の用量で消化管出血を増やした
・NOACはひとつの凝固因子のみ抑制する。その結果VKAにくらべ組織因子(TF)関連の凝固活性抑制が弱い。脳血管はTFが豊富であり、これがVKAにくらべNOACが頭蓋内出血を抑える説明になる。
・消化管内の薬剤活性の高低により、NOACの消化管出血の増減が決まる
・こうした出血リスクパターンを認識することは、臨床上、特に消化管出血をきたしやすい患者に対して重要である

### ダビガトランは下部消化管中の便の細菌叢のエステラーゼがプロドラックの活性化に関与しているので、その加減によっては消化管中の活性型ダビガトランが増加してしまうという説明ですね。ほかは1日1回かどうかや、RCTの対象いよっても違ってくるという説明です。

消化管出血のみ取り出しての比較は、主要エンドポイントではないあるひとつのアウトカムだけをとしだしての比較ですので、明確なことは言えませんが、こうしてメカニズムを考察することで、ひとつの参考になるかもしれません。
by dobashinaika | 2014-09-10 22:55 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

新規経口抗凝固薬は臓器によって出血パターンに違いがある;T/H誌

Thromb Haemost 2014; 112
Organ-specific bleeding patterns of anticoagulant therapy: lessons from clinical trials
Thomas Vanassche et al


Thromb Haemostのオンライン版に、NOACの臓器別の出血についての差異に関するレビューが掲載されてます。
マクマスター大学のグループからです。

勉強になるので、簡単にまとめます。

【臓器特異的な出血パターン】
・4NOAC全体で大出血は23%減らした:相対危険0.77
・詳細に見ると2つの対照的な臓器特異的出血パターンが明らかになる
・第一に、頭蓋内出血について、NOACは一様に減少させる
相対危険減少60%、平均相対危険0.42
・第二に、消化管出血について、NOACごとに違いあり
リバーロキサバンとダビガトラン150、エドキサバン60は増加
アピキサバンとダビガトラン110は同等
エドキサバン30は減少

【その考えられる理由】
<頭蓋内出血 (ICH)>
・多くの大出血はINRが治療治範囲内の時に起こる
最近の研究ではワルファリン服用者260名中、INR2.5~3.0が78%、3.0以上は13.5%
・NOACのワルファリンに対する優位は、INR管理が良好な施設でも、管理不良な施設でも同等
・2つのメカニズムを想定
1)NOACとVKAの異なる作用 2)脳のユニークな生理

1)薬剤関連因子
・血管壁が破綻すると組織因子 (TF)が参集し、凝固系が活性化され血栓が形成される
・VKAは、ビタミンK代謝を阻害することで、4つのビタミンK依存性凝固因子の集積を弱める
・NOACは、その分子量に当量の阻害作用を有し、Xaあるいはトロンビンという個々の凝固タンパクを選択的に阻害する
・臨床的な血中濃度では、NOACは、TFが関与するような凝固活性の上昇に関連したXaやトロンビンの生成の局所集中を抑制する作用は、VKAより弱いかもしれない
・TFは、脳血管床の破綻部位の流血に暴露される
・中和を免れたXaとトロンビン分子は、局所的により多くのトロンビンを生成し出血の進展を抑制し、結果として臨床的出血を防ぐ

2)脳特異的な止血制御
・脳の毛細血管の内皮細胞はpericyteやastrocyteで囲まれていて、それらはTF豊富で特殊な内皮細胞下の基底膜を形成する
・この膜は自発的は頭蓋内血腫形成を阻止する方向に働く
・出血リスク低減のさらなるメカニズムとして、この組織因子径路の抑制が低いことがある

・剖検や画像により、非対称性の脳毛細血管出血は60歳以上の5〜10%に見られる
・この微小出血の年令による有病率は、高血圧やアミロイドアンギオパチー同様ICHのリスクである
・生理的な止血が妨げられると、抗凝固療法がこの臨床的には問題にならない微小出血を引き起こし、臨床的に明らかな大出血へと変化する
・VKA服用者ではこの微小出血の存在が明らかにICHのリスクを高めることが報告されている

・NOACがワルファリンよりICHが少ないのは、この2つのメカニズムによると考えられる
・NOACの効果は標的となる高濃度の血栓酵素の圧倒的増加と、その高濃度血栓酵素が脳血管微小出血においてTFが高濃度になることにより局所的に増加することによる
・こうした仮説は動物実験で指示されている
・ネズミの実験で、ダビガトランとリバーロキサバンが脳の血腫を縮小することが報告されている
・NOACの静脈血栓塞栓症のトライアルでも、ICHが70%減ることが知られている

### まとめ
1)NOACのワルファリンに比べた出血パターンは臓器別に2つある。①頭蓋内出血は全NOACで減少 ②消化管出血はまちまち
2)NOACがICHを減らす作用は2つある。①TFが非常に多い時には、ワルファリンより局所でのトロンビン抑制作用が弱い ②脳毛細血管の破綻部位ではTFが豊富で、微小出血の際ワルファリンが止血を抑制する

これまで言われていたことのまとめですね。消化管出血についての記事もまとまっていますが、それは後日に。
by dobashinaika | 2014-09-09 22:37 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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