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日本心臓病学会で考えたこと:薬のアドヒアランス、薬選択の意思決定の徒然

26日から3日間、東北大学循環器内科の下川宏明教授会長のもと、第62回日本心臓病学会学術集会が開催されました。この3日間仙台は、それは気持ちのいい快晴の連続でして、全国の循環器専門の先生は初秋の杜の都を満喫されたのではないかと思います。

さて、私、実は8月初めから体調を崩し、診療したりおやすみしたりの日々が続いておりました。
ようやくここ1〜2週で体調が回復しつつあり、元通りの診療ができるようになったので、昨日の午後と本日、学会に顔を出してみることにしました。

仙台国際センターは、実は当院からもそれほど遠くなく天気も最高なので散歩がてら行けそうだったからもあります。

昨日27日は仙台市民会館でNOACのセッションを隅のほうで聞きました。
印象に残ったのは、女子医大の志賀先生のアドヒアランスの話です。
各NOAC 80〜250例程度の検討ですが、1年で万全のアドヒアランスのひとは80%、2年では60%くらいという数字に驚いた、というか、そうかもな、という感じがしました。当院でもNOAC飲みはじめの3ヶ月間で患者さん自己申告のアンケートを取ったところ、1回でも飲み忘れがある人が15%いらっしゃいました。

志賀先生の施設では、ダビガトラン自己中止2例で脳梗塞を起こしたとのことです。
ではどうすればよいか。

患者さんには、まず飲み始め初期に抗凝固薬のゴールをしっかり認識していただきたいし、医師の方も降圧薬やスタチンのように、少しくらい飲み忘れても重大に考えないのでその意識を改める。そのためには患者さんへのコーチングを厳しくする必要がある。そう考えがちですが、ことはそう簡単ではありません。

患者さんに情報を提供して、医師と一緒に治療法を選択する、いわゆるshared decision making (SDM、意思決定共有)の重要性がよく指摘されますが、抗凝固療法の場合、リスクを数字で表すツールなどを使ってSDMを図り、アドヒアランスやアウトカムを向上しようとしても、うまくいくという報告もあれば、そうでもないというのもあります。

特にNOAC時代になり選択肢が増えたあとの検討は殆どないようです。
こちらも参照。
http://dobashin.exblog.jp/19768186/
http://dobashin.exblog.jp/19768203/
http://dobashin.exblog.jp/19917325/

そうした問題意識を抱えたまま、本日、山下先生のランチョンセミナーを拝聴しました。
そしたら驚いたことに、山下先生も同じことを考えておられました。

山下先生の話は、いつもながらレトリックとデータの両者が豊富で多岐にわたっていましたが、主張自体はシンプルでおおよそ以下の様なことだと解釈しました。メモからなので間違いあったらすみません、訂正します。
・NOACを比較する場合、スタンダードのワルファリン群のプロファイルがまちまちでばらつく
・RCTでのINR管理も(Jロケット以外)日本の基準とは違う
・RCT間の差は軽微
・それより患者の価値と各薬剤の強みを重視したい
・また薬剤動態も重視する。
・血中濃度が測定できればよいが

そうですよねえ。というか、このことは実は私前々から主張していたスタンスです。エヘン(笑)。
といばるわけではありませんが、ブログやツイッター、拙著でも、つぶやいていたことではあります。
たとえば
http://dobashin.exblog.jp/18677495/
http://dobashin.exblog.jp/19600208/
しかし、同じことでも山下先生が発信する力は莫大ですね。非常に心強いです。

クリニカルエビデンスは常に危うい、だからそれ以外の要素、患者の世界、医師の専門性、患者の取り巻く状況まで考える。これはEBMの教科書にある基本ですが、NOACの世界では特に痛感します。
みんなNOAC、NOACと言ってますが、まだRCT4つしかないわけです。現実世界を反映しRCTにフィードバックをかける観察研究が極めて少ないです。

山下先生のご指摘通リNOAC間の比較は、それぞれに違うワルファリン群を介しての間接比較ですので、今は各種統計的補正を施しているとはいえ、やはりそれで確固たることが言えるわけではありません。

またよく見かけますが、評価項目の一部だけ比較する、例えば「虚血性脳卒中」だけ比較するのも、あまりおすすめはできません。
まして、サブ解析同士の比較(例えば腎機能別サブ解析)で、こっちの薬はこういう場合には良いよ、というのは、EBM的にご法度のはずです。

薬剤選択では、今一度EBMの基本に立ち返ってこうしたことをゆっくり考えたいところです。つまりNOACの使い分けなど、いまだ弱いエビデンスに基づいた脆弱なものであるということを。
そして、そうした中でも使えるエビデンスは、必ずあるので捨てずに使うようにしたいということを。

最近良く感じるのは、循環器や神経内科専門医の先生は、やはりかなりNOACを使われている。一方開業医は、循環器に詳しい人ほどワルファリンのままでいることが多い。そのまた一方NOAC一辺倒でものすごく使っている先生がいる。その影でまだまだあまり抗凝固療法自体に消極的な先生が、一杯おられる。

こういう状況かとお思われます。私の周辺だけかもしれませんが。

追記:ツイッターで「コストが大切」とご追加いただきました。これも専門医とPC医で意識に温度差があるかもしれません。当院でも「高いから」ワーファリンで良いというからがかなりおられます。
これもアドヒアランスとともに大問題ながらあまり学会や研究会で取り上げられない。コスパ研究もっとほしいですね。

で、そうした診察室内部のコップの外で、適応がありながら処方されていないひとや、無症候性で全く医療機関を受診していない心房細動患者さんがどのくらいかわからないほどおられる。

こういう構図が、いまの心房細動抗凝固療法を取り巻く状況ではないかと密かに考えるわけです。
あくまで私の感じる雰囲気であり、それこそ何のクリニカルエビデンスがあるわけではありません。
ですので、もしご批判的吟味をしていただければ、大変助かります。

で、これからどうするかですが、上記のSDMをこの日本の医療現場でどうやって行くのか、具体的にはやはり薬の情報をどう捉えてどう患者さんに伝え、お互い納得の行く選択ができるかということなんだろうと思います。

そうはいっても患者さんが自分で選ぶことは難しくて、やはり医者にお任せが多いのではと言われたことがあります。そういう意向の患者さんもおられますが、NOACに関してワルファリンも含め4つの薬の特徴を丁寧に説明したあとで、やっぱりわからないからお任せしますという方はかなり少ない印象があります。ARBなどと違い、4つ(今後5つ)それぞれにかなりの個性の差があるからだと思われます。NOACこそはSDMを行うべき、また行い易い薬だろうと思います。

この納得への道が難しいわけですが、まず述べたようにNOACに関する情報の捉え方としてRCTや間接比較、サブ解析のみを重視しない、観察研究も十分注意する姿勢ですね。

そして情報を患者さんとどう共有するか、もっと具体的にいうと患者さんにどういうふうに説明して、こちらの意見を押し付けずに薬を選びやすいようにお話するか、当然患者さんごとに話し方は違います。これは試行錯誤で唯一の答えは存在しないです。

一人ひとりの状況、リスク、理解度を考え、ひとりひとり違う話をする。まあこれこそが臨床であり,
まさに医者の仕事
そのものだと思うのです。

今日は理路非整然で、徒然勝手に書きました。長文にお付き合いいただきありがとうございます。

篠山紀信展をみて(なかなか感動)、それから素晴らしい広瀬川の秋に浸りながら歩いて帰れました。全てに感謝です。

これから気が向きましたら、ここ2ヶ月の共病生活について書いていきたいと思います。
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by dobashinaika | 2014-09-28 22:51 | 心房細動診療:根本原理 | Comments(0)

新規経口抗凝固薬は消化管出血パターンに違いがある;T/H誌

昨日の続きで、NOACの臓器別出血パターンについて、後半の消化管出血についてです。

Thromb Haemost 2014; 112
Organ-specific bleeding patterns of anticoagulant therapy: lessons from clinical trials
Thomas Vanassche et al


【消化管出血】
・おどろくべきことに3種の(用量の)NOACは消化管出血のリスクを増やし、他の2つは減らす
・消化管に集まる活性化した薬剤が量的にバリエーションのあることが、一つの説明として考えられる

・VKAは消化管で吸収されたあと、肝臓の酵素であるビタミンKエポキシド還元酵素を標的とする
・対照的にNOACは凝固タンパクを直接標的とするので、消化管での吸収が不完全な場合経口摂取量の一部が消化管に残る
・VKAは全身的な抗凝固作用により消化管出血をきたすのに対し、NOACは全身的な作用に加え、消化管の局所での作用も出血の原因となる可能性がある

<異なる薬剤・用量ごとの消化管出血リスクの違い>
・NOACの消化管出血に関する作用の違いは、大出血の差に反映される
・消化管出血を除けば、NOACは出血を明らかに(VKAより)抑制するが、ダビガトラン150とリバーロキサバンは、
消化管出血を増やすため、統計的には大出血を減らしていない

<NOACの消化管出血のメカニズム>
●NAOCごとの異なる吸収
・吸収されない成分の割合は生物学的利用率により、ダビガトランは非常に低く、アドキサバン、リバーロキサバンは60〜70%である
・ダビガトランは不活性体として吸収され、血中でエステラーゼによって活性体に変化する
・しかし、吸収されないダビガトランは消化管内でもやはり活性化される。このため便中では活性体は高レベルであるのに対し消化管内では明確に測定できない
・ゆえに、不活性なプロドラッグの形では消化管での活性体の高レベルな集積を抑えられないことになる
・どこでプロドラッグから活性体へ変化するのかわかっていないが、消化管内の糞便の細菌叢にあるエステラーゼが関与していると推測される
・これが、NOACでは唯一ダビガトランが、上部より下部消化管で出血が多い理由と考えられる

<異なる用量、凝固活性>
・ダビガトラン、エドキサバンでは高用量と低用量で消化管出血リスクが異なる
・1日2回より1日1回のほうが消化管内の血中濃度のピークが高い可能性があり、これがリバーロキサバンとエドキサバンが出血の多い説明となる

<対象患者の違い>
・ENGAGEとROCKET AFの対象患者は他より年齢がやや高くCHADS2スコアも高い
・アピキサバンではVKA群での消化管出血が大出血に占める割合は25%だったのに対し、リバーロキサバンでは40%

【臓器特異的出血パターンの臨床応用】
・2つの考え方
1)頭蓋内出血は致死的なので、これをより減らすNOACは抗凝固薬処方の閾値を下げ、心房細動の生命予後改善に寄与する可能性がある
2)NOACのうち3種の用量は消化管出血を増やすので、 PPI投与の評価のためのRCTが必要だろう。消化管出血をきたしやすい、または既往のある患者は消化管出血の少ない薬剤、用量を選ぶほうが良い。

【結論】
・NOACはVKAに比べ、消化管出血以外の出血、特に頭蓋内出血を著明に減らしたが、3種の用量で消化管出血を増やした
・NOACはひとつの凝固因子のみ抑制する。その結果VKAにくらべ組織因子(TF)関連の凝固活性抑制が弱い。脳血管はTFが豊富であり、これがVKAにくらべNOACが頭蓋内出血を抑える説明になる。
・消化管内の薬剤活性の高低により、NOACの消化管出血の増減が決まる
・こうした出血リスクパターンを認識することは、臨床上、特に消化管出血をきたしやすい患者に対して重要である

### ダビガトランは下部消化管中の便の細菌叢のエステラーゼがプロドラックの活性化に関与しているので、その加減によっては消化管中の活性型ダビガトランが増加してしまうという説明ですね。ほかは1日1回かどうかや、RCTの対象いよっても違ってくるという説明です。

消化管出血のみ取り出しての比較は、主要エンドポイントではないあるひとつのアウトカムだけをとしだしての比較ですので、明確なことは言えませんが、こうしてメカニズムを考察することで、ひとつの参考になるかもしれません。
by dobashinaika | 2014-09-10 22:55 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

NOAC服用中に脳卒中を発症したらいつから再開すべきか:IJS誌のレビュー

International Journal of StrokeVolume 9, Issue 5, pages 627–632, July 2014
Management of acute stroke in patients taking novel oral anticoagulants
Graeme J. Hankey et al


NOAC服用者の急性虚血性脳卒中 (AIS)における管理の仕方に関しての総説がありました。
脳血管専門医に聞かないとなかなかわからないようなことなので、参考になります。

どの程度の信頼性があるか不明で恐縮ですが、一応推奨部分だけ紹介しておきます。
妥当性、信頼性については本文を参照の上ご判断ください。

<急性虚血性脳卒中後>
1.病歴や検査から抗凝固効果がない、またはNOACの最終服用(腎機能正常)から半減期の2倍の時間が経過したら、NOAC内服下の患者の血栓溶解は開始されるべき

2.ダビガトラン内服者では、臨床的に確かな抗凝固効果がなければ血栓溶解は考慮されるべき。抗凝固効果は以下の検査で評価(最終服用の4時間後)
・正常トロンボ時間
・正常ECT(エカリン凝固時間)
・正常ヘモクロット

正常なaPTTそれ自体は抗凝固能欠所の十分な証拠とは考えられないことに注意

3.リバーロキサバン、アピキサバン内服中のひとの虚血性脳卒中後は、最近内服が少なくとも24時間前か、色素生成Xa因子測定で残存する抗凝固効果がないことが確認されなければの血栓溶解はすべきでない。

<AIS後、いつからNOACによる抗凝固を再開すべきか>
1.いつ再開するかは、梗塞サイズなどの、AIS時の出血形成のリスク因子を患者ごとに考慮にいれることが勧められる。再開のタイミングに関する妥当な臨床データは欠如しているが、大雑把に1ー3ー6ー12デイルールが支持されている。TIAの1日後、後遺症の残さない小梗塞の3日後、中等度の梗塞の6日後から開始する。大きな灌流域を占める大梗塞では2~3週経過するまで再開しない

2.ガイドラインより早期の再開は再発リスクの高い小梗塞において考えられるべき。ただし以下の様な出血形成のリスクが低い場合
・血圧管理良好(140未満)
・正常血小板数

MRI(または数日後のCT)での目に見える虚血性変化なしの患者はもっと遅らせることなく、抗凝固療法を安全に再開することができる

<脳内出血後>
1.脳出血後の再開の判断はその患者の相対的なリスクベネフィットのプロファイルによる。言い換えると、抗凝固薬の有無でCHの再発リスクの評価と脳梗塞祭がつリスクがどう変わるかによる

・抗凝固療法他の患者の脳出血再発を正確に予測する信頼できるデータはない
(a)脳出血再発リスクは脳葉型出血、虚血性脳卒中の既往、糖尿病、抗血小板薬使用例でより増加するだろう
(b)脳卒中/全身性塞栓症の再発リスクは、CHADS2スコア、CHA2DS2-VAScスコア高値例や、経食道エコーで左心機能低下例、左房拡大例、左房内血栓例で高い
(c)脳出血再発リスクはコントロール良好な血圧の時は低いだろう

・いくつかの試験では脳出血後10~30週後に再開するのが妥当と言っているが、他の試験では血栓塞栓リスクが高く出血リスクが低い例では1~3週の早い再開勧めている
by dobashinaika | 2014-07-14 23:54 | 脳卒中後 | Comments(0)

新規経口抗凝固薬の不適切使用の中身:AP誌

2日にアップしましたNOACの適正使用に関する論文全文を読みました。

Ann Pharmacother June 30, 2014
Appropriateness of Prescribing Dabigatran Etexilate and Rivaroxaban in Patients With Nonvalvular Atrial FibrillationA Prospective Study
Anne-Sophie Larock et al


不適切使用の具体的内容は以下のとおりです。

1)不適切な”選択”
NOACが以下の理由で「不適切」ということ:CrCl30未満、コンプライアンス不良、極端な低または高体重

2)不適切な"用量”
腎機能に応じた用量にしていないなど

3)不適切な”適応
保険外の使用:人工弁、弁膜症、深部静脈血栓症

4)不適切な”処方様式”
食後服用でない、ダビガトラン1日1回、ダビガトランの消化器症状など

”不適切な”という意味は、当初の処方目的に合致しなかったということを含むようです。
NOACを出したい症例なのに腎機能低下などで出せなかった、というのも含まれているようですね。

前のブログは以下
http://dobashin.exblog.jp/19959249/
by dobashinaika | 2014-07-04 00:10 | 抗凝固療法:全般 | Comments(0)

抗凝固薬ごとの硬膜下出血比較;Stroke誌

Stroke.2014; 45: 1672-1678
Vitamin K Antagonists and Risk of Subdural HematomaMeta-Analysis of Randomized Clinical Trials
Ben J. Connolly,et al


疑問:硬膜下血腫とVKAの関係

方法:
・Cochrane Central Registerによる検索
・1980からのビタミンK阻害薬(VKA)と抗血小板薬またはNOACとの比較RCT検索

結果;
・19RCT

・92156人中硬膜下血腫275人

・VKA使用:
対抗血小板薬:オッズ比3.0(1.5~6.1)
対Xa阻害薬;オッズ比2.9 (2.1-4.1)
対直接トロンビン阻害薬:オッズ比1.8 (1.2-2.7)

.絶対リスク
VKA:2.9/1000人年

結論:VKA投与下の硬膜下血腫は抗血小板薬の3倍。NOACはワーファリンより明らかに少ない。抗血小板薬とNOACのリスクは同じ

### 硬膜下血腫は大事なんです。転倒による急性の場合と高齢者における慢性のものと両方共高齢者には深く関係しています。その区別まではアブストラクトからはわかりませんが、やはりNOACのほうが良さそうですか。
by dobashinaika | 2014-07-01 22:58 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

新規抗凝固薬のシステマティックレビューとネットワークメタ解析:BMJ Open

BMJ Open 6月2日オンライン版より

BMJ Open 2014;4:e004301 doi:10.1136/bmjopen-2013-004301
Systematic review and network meta-analysis comparing antithrombotic agents for the prevention of stroke and major bleeding in patients with atrial fibrillation
Chris Cameron et al


【疑問】新規経口抗凝固薬(NOAC)とビタミンK阻害薬および抗血小板薬のメタ解析による比較はどうか

【方法】
・1998〜2014年までの英語で出版されたRCT対象
・少なくとも1つの抗凝固薬と非弁膜症性心房細動の用語を含む論文

【結果】
1)脳卒中/全身性塞栓症(対VKA):ダビガトラン150とアピキサバンは減少。抗血小板薬は増加
→ ダビガトラン150は6/1000人の絶対リスク減少。アスピリン+クロピドグレルは15/10000人増加

2)大出血(対VKA):エドキサバン30、アピキサバン、エドキサバン60、ダビガトラン110は減少
→ エドキサバン30は18/1000人減少。中等量アスピリンは24/10000人増加

【結論】標準量に補正されたVKAにくらべ、NOACは脳卒中/全身性と大出血の絶対リスクを減少させた。
抗血小板薬内服下では出血リスクを減らすことなく脳卒中リスクは増やした。さらなる検討必要。

### カナダ、オタワ大学からの報告で、今年出たLancetからのメタ解析と基本的に同じ結果と思われます。

ただし、抗血小板薬のエビデンスも採用しているのと、今流行りのネットワークメタ解析の手法を用いて、本来比較できないような対照群がプラセボだった大規模試験も組み入れている点が、これまでと異なっています。

ネットワークメタ解析も注意しないと様々な問題を含んでいますが、本論文では、各試験の重み付けをそれなりにしっかりと行っているようです。
http://www.bmj.com/content/348/bmj.g1741
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絶対リスクを比較しているところも好感が持てます。
もう少し読み込んだらまた報告します。

このグラフは、わかりやすいので今後いろいろな講演会などで使われそうですね。わたしはあまり間接比較の一覧データは使わないようにはしてますが。。
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by dobashinaika | 2014-06-05 14:47 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

新規抗凝固薬の答えのない問い(2)中和薬:T/H誌

T/H誌の「答えのない問」2問目です

Unanswered questions and research priorities to optimise stroke
prevention in atrial fibrillation with the new oral anticoagulants
Graeme J. Hankey
Thromb Haemost 2014 111 5: 808-816


【疑問 2】NOAC服用者が頭蓋内出血をきたした場合、緊急で中和できるか?もし出来るなら、出血や合併症を最小限にして、アウトカムを改善できるか?

・出血時の一般的処置として特異的、一般的中和薬、および抗凝固薬中止、圧迫、輸液、輸血薬剤吸収(活性炭)、抗凝固薬の排泄まで待機などがある

・NOACの特異的中和薬は現在使えない
・ダビガトランに関しては中和薬(Dbi-Fab)が臨床試験で評価されている:トロンビンよりもダビガトランにより結合するヒト抗体フラグメントで迅速な中和が確認されている
・Xa阻害薬に関してはr-Antidote (PRT06445)が開発中:FXa阻害薬に結合するリコンビナント蛋白

・非特異的止血剤としてのepsilon-aminocaproic acidやrFVIIa(リコンビナント活性化因子)をICH発症4時間以内に1,398例に投与した試験では、予後改善やイベント増加なし

・臨床データはないが、動物レベルではプロトロンビン複合体製剤(PCC)がダビガトラン関連のICHの増大を防いだ。また新鮮凍結血漿がリバーロキサバン関連ICHの拡大を防止した

・PCCはリバーロ投与前のボランティアの延長したPTを是正したが、ダビガトラン投与中の延長したaPTT, ECT, TTは是正しなかった
・別な試験ではPCCの追加はPTやリバーロによるトロンビン生成までのラグタイムを正常化させない。ただし全体のトロンビン潜在能は正常化させる
・PCCやFEIBA,活性化PCCはダビガトラン150mg、リバーロキサバン20mgの抗凝固効果を中和させる(健常ボランティア)
・同様にリコンビナントVIIa因子はダビ150により延長したラグタイムを是正し、リバーロによるラグタイムとピーク値までの時間を是正する

・近年、ダビガトラン関連のICH治療に関するコンセンサスは、少なくとも米国の脳血管にの間ではない。
ダビによるICH時の使用薬剤は:PCC61%,新鮮凍結血漿53%、VIIa因子24%、透析24%、血小板輸血7%

・適切なアッセイとパラメーターに関する前向き試験が必要

・ICHに対する、非活性化PCCとFEIBAの出血率や出血量への効果、出血合併症、塞栓症リスク、生存率、後遺症、凝固マーカーに関するRCTが必要
・それらは科学的に迅速な中和や生存率改善が未だ示されていないので、偽薬を対照群にするのは問題ない
・実際、中和薬がなく、全身投与されなかったからといって、NOACによる大出血がワルファリンより致死的結果に至ったという証拠なし

### なかなか悩ましいですね。ワーファリンよりは頻度が少なく、起きても出血量が少ないわけではありますが、脳血管専門の先生にとっては、早く出てきて欲しい薬剤だと思います。現在盛んに開発されているわけですが。もうすぐなのかな。
by dobashinaika | 2014-05-12 22:50 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

新規抗凝固薬の「答えのない問い(1)」モニター法:T/H誌

Thrombosis and Haemostasis5月号より

Unanswered questions and research priorities to optimise stroke
prevention in atrial fibrillation with the new oral anticoagulants
Graeme J. Hankey
Thromb Haemost 2014 111 5: 808-816


「NOACによる脳卒中予防の最適化のための答えのない問いと研究の優先順位」という、タイトル見ただけですぐに読みたくなるような総説がT/H誌に掲載されています。

大量なので、少しずつ訳していきますね。

それにしても今月号のT/H誌は、最初の数篇だけで抗凝固療法の全てを俯瞰できるような、素晴らしいラインナップになっています、しかも皆フリー。ぜひご一読を。

【疑問 1】NOACを処方された患者において抗凝固効果あるいは血中濃度は迅速かつ信頼ある測定ができるのか?
もし出来るのなら、「カットオフ値」は特定できるのか?


・NOACの抗凝固効果のルーチン測定は必要ない。PK/PDが十分予測可能で治療域も広いから
・事実、大規模試験はモニター無しで行われ、その有効性安全性が実証された

・NOACの血中濃度はばらつく
・RELYではダビガトランの血中濃度は参加者間で5倍位の開きあり
・ダビガトランの抗凝固効果は年齢、性別、体重、腎機能、P糖蛋白をエンコードする遺伝子多型、ダビの薬物代謝、P糖蛋白に相互作用する薬物服用に依存
・リバーロとアピは腎機能、肝機能、P糖蛋白とCYP3A4に相互作用する薬物に依存

・その上で、血中濃度測定は有効である状況というのがある
・緊急時(過用量、出血、手術)、待機的侵襲手技、准緊急的腎機能肝機能低下、相互作用のある薬物内服、アドヒアランス評価、塞栓症、出血の原因検索、もし出来るのなら将来の塞栓症、出血のリスク予測)などである


・測定法幾つかあり
・1)非特異的抗凝固検査:薬剤の有無の量的評価、薬物濃度の粗評価
  例えばダビでのaPTT, より感度の高いトロンビン時間 (TT)、リバーロとアピでのPT
  感度の良い試薬が必要:リバーロはネオプラスチンプラスかリコンビプラスチン、アピはトリニクロットPTエクセルS
・2)抗凝固薬の血漿濃度の正確な評価を提供する試薬や標準化を用いての凝固能検査
  ヘモクロット直接トロンビン抑制法。内因性ダビガトラン校正を用いた希釈性TT、抗Xa活性
・3)抗凝固薬血漿濃度
  ダビのゴールデンスタンダードはliquid chromatography-tandem-mass spectrometry (LC-MS/MS)

・ヨーロッパ、カナダなどの利用可能な地域ではへもクロットテストがダビの血中濃度を直線的に反映する
・その他の地域では、正常aPTTかつ異常TTがダビの低血中濃度を、延長したaPTTとTTは正常血中濃度反映する


・リバーロやアピを使った抗Xa色素性製法はXa因子酵素活性を高凝固能を測定するためのもの
・Biophen Direct Factor Xa Inhibitor® (DiXaI)(Aniara, WestChester, OH, USA)
とTECHNOVIEW Rivaroxaban Calibrator Set (Stago BNL, Leiden, The Netherlands)が商品化
・それらが利用できない時は、リバーロが臨床的な効果が無いということはPTが正常であることからわかる
・アピではPTは血中濃度と関係しないだろう

・大規模試験では、INRの補正が行われたように、NOACの抗凝固効果や血中濃度測定による結果の補正化が要求される
・RELYではトラフの血中濃度安定例は76%であり、大集結のリスクと正相関し、血栓塞栓イベントとは逆相関することが示された
・年齢は大きな共変数
・ダビにおける出血と脳卒中リスクのバランスを示す血中濃度は示されていない

### 今回はNOACのモニター問題。いろいろありますが、欧州とカナダではダビガトランにおいてはヘモクロットテストがもう既に使われているようですね。これは日本も早くして、って思います。

このほか全部で9つの「答えられない問い」への格闘が述べられています。

今後時々訳していきます。
by dobashinaika | 2014-05-09 00:54 | 抗凝固療法:全般 | Comments(0)

NOAC(非ビタミンK阻害経口抗凝固薬)は現実世界でも有効か?(1):T/H誌

NOACにおける大規模臨床試験と現実世界とのギャップについて、先月の日本循環器学会でお話させていただきましたが、Thrombosis and Haemostasisの2月27日付オンライン版に、全く同様の内容を扱った総説がでておりました。

私、この総説には気づかず、発表しておりました。これ読んでいたら、もっと違った発表になっていたかもしれません(笑)。

Gaps in translation from trials to practice: Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) for stroke prevention in atrial fibrillation
http://dx.doi.org/10.1160/TH13-12-1032
E. M. Hylek et al



悔しいので、かいつまんで訳します。膨大なので1日1〜2章ずつで。きょうは頭蓋内出血と消化管出血から

【疑問】ランダム化試験(RCT)と同様に、NOACは頭蓋内出血を減らせるのだろうか?

・頭蓋内出血は各種因子に修飾される:微小血管障害、微小出血、血圧、抗血小板薬併用、外傷
・微小血管障害、微小出血は高齢者に多いが、RCTの参加者の平均年齢は約71歳→なので超高齢者への効果は不明
・こうした患者は認知症を合併するため、こうした患者層(高齢で認知症あり)をRCT(の患者層)が代表しているかは不明

・各RCTの血圧管理は良好(各中央値):RELY:131/77, ROCKET-AF 130/80, ARISTOTLE 130/82
・デンマークのコホート研究(血圧研究):140/90未満が33.2%しかいなかった
・the Copenhagen City Heart Studyでは26%
・RCTでは管理不良な高血圧患者は除外

・アスピリンは頭蓋内出血をワルファリン単独使用の2.4倍増化させる
・アスピリン併用率:RELY40%、ENGAGE-AF 29%だが心筋梗塞の既往は各17%、12%
・アスピリンの適応が適切だったのか疑問がわく
・75歳以上の心房細動患者の、虚血一次予防または安定狭心症にたいするアスピリンの効果は近年疑問視されている
・頭蓋内出血を減らすにはこうしたサブグループへの二者あるいは三者併用は考慮すべき。

【疑問】NOACは現実世界において、消化管出血をRCTより増やすのか?そのリスクを減らせる介入はあるのか?

・ダビガトラン150、リバーロキサバン、エドキサバンは消化管出血をワルファリンよりも増やした
・アピキサバンはワルファリンと同様
・頭蓋外出血の30日死亡率(5.1%)は頭蓋内出血(48.6%)に比べ低値だが、消化管出血はコストと死亡率に明らかに関与
・ワルファリンによる消化管出血の85%が入院する
・より重要なのは、消化管出血により抗凝固療法が中断され、そのことが死亡率増加につながる

・加齢により消化管の性状は傷害が受けやすいようになる
・確たる理由がない限り、高齢者でのアスピリンやNSAIDsの使用は避けるべき
・無症候性症例でPPIの効果は不確定
・消化性潰瘍既往者はヘリコバクター・ピロリ検査を施行しておくべき(対費用効果は不明)

・消化管出血減少の大きな妨げは、出血部位特定がされないこと
・出血時の休薬期間に関しても不確定
・各薬剤ごとに、出血部位の特異性が明確で無いので、消化管出血減少を目的とした薬剤選択ができるかどうか疑問
・鉄欠乏性貧血を診断し、消化管の精査を行うことが大事

### 年齢、血圧、アスピリン併用、消化管出血など、RCTと現実世界と異なることが丁寧に示されています。
特に高齢者では、不要なアスピリン、NSAIDsの併用を避け、血圧をよく管理し、消化管出血の既往はピロリ菌に注目せよ、という実践的なrecommendationとして捉えたい総説ですね。

私の拙い発表は以下のサイトを参照ください。
http://att.ebm-library.jp/conferences/2014/jcs/02.html
by dobashinaika | 2014-04-22 19:49 | 抗凝固療法:全般 | Comments(0)

ワルファリンから新規抗凝固薬への切替時のイベント:Br J CP誌

Br J Clin Pharmacol 4月2日オンライン版より

Safety of switching from Vitamin-K antagonists to dabigatran or rivaroxaban in daily care - results from the Dresden NOAC registry.

【疑問】ワルファリンからNOACへの切り替えは安全か?

【方法】
・2011年10月から2013年6月までに登録した心房細動患者2231人中、ワルファリンからNAOC(ダビ、リバーロ)への切り替えを行った716人対象
・評価可能な546人中410人(75.1%)で、ワルファリン中牛前10日以内あるいは、その後にINR記録あり:平均INR2.4
・気鋭変え後30日間のイベント追跡

【結果】
1)切り替え後30日間の大出血はまれ:0.3%(0.0〜1.0)。全体の出血率は12.2%

2)心血管イベント:0.8%

3)INR測定ー非測定間で有意差なし

4)毎日ケアした患者においては、NAOC導入前に75%でINR測定あり。

5)ワルファリン最終服用後、平均2〜5日でNOACが開始された

【結論】切り替え30日以内の心血管イベントと大出血はINRの記録の有無にかかわらずまれ。さらなるコホート研究必要

### 切り替えのプロトコール不明ですが、おそらく第III相試験通りでなく、INR記録群は日本の添付文書にあるようなINR低下を待ってからの切り替えと思われます。

INR記録なしでもイベントが少なかったというのは鵜呑みにできない気がします。偶然?私にはこわくて出きません。
by dobashinaika | 2014-04-10 00:08 | 抗凝固療法:全般 | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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