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心房細動+冠動脈ステントにNOAC+DAPTは良いのか?:PIONEER-AF試験


Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI
NEJM November 14, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa161159

疑問:NOAC+DAPTの有効性,安全性はどうか?

方法:
・冠動脈ステント治療を施行した非弁膜症性心房細動2124例
・以下の3群に無作為割付
      グループ1:低用量リバーロキサバン(15mg1日1回)+P2Y12阻害薬:12ヶ月間
      グループ2:超低用量リバーロキサバン(2.5mg1日2回)+DAPT1, 6, 12ヶ月間
      グループ3:ワーファリン+DAPT:1,6,12ヶ月間
・主要安全性評価項目:臨床的に明らかな出血(大出血+心筋梗塞時の血栓溶解療法に伴う小出血+医療上注意を必要とする出血)

結果:
1)臨床的に明らかな出血:リバーロキサバン群(2群とも)はワーファリン群より少ない:(16.8% in group 1, 18.0% in group 2, and 26.7% in group 3; hazard ratio for group 1 vs. group 3, 0.59; 95% confidence interval [CI], 0.47 to 0.76; P<0.001; hazard ratio for group 2 vs. group 3, 0.63; 95% CI, 0.50 to 0.80; P<0.001)
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2)心血管死,心筋梗塞,脳卒中は3群で有意差なし:6.5% in group 1, 5.6% in group 2, and 6.0% in group 3;

結論:ステント術施行後のNVAF患者においては低用量リバーロキサバン+P2Y12阻害薬(12ヶ月間)と超低用量リバーロキサバン+DAPT(1,6,12ヶ月間)は標準治療のワルファリン+DAPT(1,6,12ヶ月間)に比べて,臨床的に明らかな出血が有意に少なかった。3群は同様な有効性を示した(信頼区間が広く信頼性には乏しい)。

### 現在ニューオーリンズで開催中のAHA。そのLate Braking Clinical Trialに発表と同時にNEJMにも掲載されたNOAC+DAPTvsワルファリン+DAPTのガチンコ論文=PIONEER-AFです。

グループ2,3のDAPT継続期間は主治医の判断とのことですが,実際のDAPTの期間はグループ2,3とも12ヶ月が49%,6ヶ月が35%,1ヶ月が16%でした。

P2Y12阻害薬は93〜96%がクロピドグレルでプラスグレル,チカグレロルが数%です。平均年齢は70歳でROCKET AFなどよりやや若いです。

ステントはDESが2/3,BMSが1/3です。

出血の中身は,医療上注意を必要する出血が90%,大出血,小出血は極少数です。「医療上注意を必要する出血」とは論文によると何らかの薬物,外科的治療あるいは検査を必要とする出血とのことです。

WOEST試験との違いが気になりますが,WOESTはワルファリン+クロピドグレルVS. ワルファリン+DAPTで全例DAPT12ヶ月でした。WOESTではAFは69%でしたが,こちらは全例AF。
(WOEST試験のブログはこちら

それにしてもリバーロキサバンが出血少ないことはわかりましたが,何mgがよいのかの判断は戸惑います。米国では標準20mgのところ今回15mgとか5mg/日が使われており,日本では同様にスライドでして10mgでいいのか誰にもわかりません。NEJMからのコメントも同様なことが書いてありました。

リバーロキサバンはワルファリンと比べて大出血についてはROCKET AFで同等,J-ROCKET AFサブ解析では高齢者などで多かったと記憶していますが(サブ解析なのでスルーで良いと思われますが),なぜにDAPTと一緒だとこんなに少なくなるのか。おそらく用量設定が大きいように思われます。最近のリバーロキサバンのRWDを見ても従来用量では出血が他のNOACよりやや多めですし,欧米でも15mgでよかったのかも,日本はどうか?と疑問が湧いてきます。

ただステント後の抗凝固薬もNOACが主流になるだろうことは想像に難くないと思われます。

INRの機微を見ながらワーファリンを細かく変更する職人なんてもう絶滅危惧種なのでしょうかねえ。

$$$ 昨日の超スーパームーン+1
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by dobashinaika | 2016-11-16 19:04 | 抗凝固療法:抗血小板薬併用 | Comments(0)

現実か?非現実か?抗凝固療法に関するリアルワールドデータの読み方:CMRO誌


ちょっとマイナー雑誌ですが,Curr Med Res Opin誌にリバーロキサバン,アピキサバンとワルファリンを比べたリアルワールドデータ(RWD)がまたもでていました。
Real-world evidence of stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the United States: the REVISIT-US study. Curr Med Res Opin 2016:1- 7. 4.

方法:
・米国の民間データベース使用。2012〜2014年
・新規NVAF患者(CHA2DS2-VAScスコア2点以上),リバーロキサバン,アピキサバン,ワルファリンいずれかの投与患者
・脳卒中の既往例は除く
・主要評価項目は虚血性脳卒中または頭蓋内出血(複合)
・プロペンシティースコアマッチ

結果:
1)リバーロキサバン11411例
主要評価項目:ワルファリンより良い(HR = 0.61, 95% CI = 0.45–0.82)
頭蓋内出血:特に減少 (HR = 0.53, 95% CI = 0.35–0.79)
虚血性脳卒中:ワルファリンと同等 (HR = 0.71, 95% CI = 0.47–1.07)
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2)アピキサバン4083例
主要評価項目:ワルファリンと同等 (HR = 0.63, 95% CI = 0.35–1.12)
頭蓋内出血:減少 (HR = 0.38, 95% CI = 0.17–0.88)
虚血性脳卒中:ワルファリンと同等 (HR = 1.13, 95% CI = 0.49–2.63)
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限界:サンプルサイズ,イベント数とも少ない。残存交絡因子を除外できない

結論:リバーロキサバンとアピキサバンは,ワルファリンに比べ頭蓋内出血を減少させ,主要評価項目も減少の方向。アピキサバンがワルファリンより虚血性脳卒中が多いと言うには,より多くの例数が必要。

これに対するLip先生のEditorialも読みました。
How to REVISIT the increasing ‘real world’ evidence for stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation?
Gregory Y H Lip


”the devil is in the detail”悪魔は細部に宿るーの文言を持ち出し,やや厳しくこのRWDの問題点を突いています。要点は,
・複合エンドポイントである
・より一般的な「出血性脳卒中」は明らかでない
・脳卒中既往例は除外
・平均追跡期間が示されていない
・他の交絡因子が考慮されていない
・診断基準,ワルファリン管理状況が不明
・感度分析をしておらず,減量の効果も不明
・アピキサバン投与例は既に他の薬剤が使用されていた例が多いかもしれない

Lip先生は,”AF patients are clinically heterogeneous and thinking that ‘one drug fits all’ is simply naïve and unrealistic.” と述べ,RCTとそれを補完するRWDで4つのNOACの使い分けをより精緻にすべきと考えているようです。

### Lip先生の指摘はRWDを読むときのチェックポイントとし押さえておきたいところです。とくに
1)エンドポイントは何か 
2)どういう対象なのか
3)他の補正されない交絡因子には何があるか 
4)対照群のワルファリンのTTRはどの程度か 
5)統計的に補正(マッチング)が適切か

の5点くらいは,NOACのRWDを読み解く上で抑えておきたいところと思います(5)は私の追加)。

RWDにも論文の質には優劣がある。それをよくわきまえて読む必要がある。ということと思います。

T/H誌にもLip先生が連名の“Unreal world” or “real world” data in oral anticoagulant treatment of atrial fibrillation"という総説がでています。これは,最近のNOACのリアルワールドデータのまとめとして重宝します。

まあ一応言っておくと,私たちにとってRWDの”Real”も一種の”unreal””Virtual”であり,現実世界をある仕方で切り取ったものにすぎないわけです。真のリアルワールドは(実在論的には)存在するのかもしれませんが,私達はそれをそれ自体として知ることはできず,リアルワールドと認識した世界だけしか知ることができないわけですので(カント風ですね),「リアルワールド」といったところでその数は(論文の数)x(解釈する人の数)だけあるのかもしれません。

「どの」リアルワールドが,目の前のpatient’s worldに近いのか,を読み解くことが最終的な課題でありアポリアです。

#### 読み落としていましたが,8月のLancetにLip先生のグループによる心房細動の脳卒中に関する総説が掲載されています。NOACの使い分けなど例によって複雑で使う気にはなれませんが,ためになる箇所もあり一応挙げておきます。
Stroke prevention in atrial fibrillation
Prof Ben Freedman, MBPhDr,Tatjana S Potpara, MD, Prof Gregory Y H Lip, MD


$$$ 街の其方此方に柿の実が成っています。秋空に柿は映えますね。
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by dobashinaika | 2016-10-31 22:54 | 抗凝固療法:リアルワールド | Comments(0)

リバーロキサバン投与中の心房細動アブレーション周術期のイベント率はワルファリンと同じ(日本発):CJ誌

Efficacy and Safety of Rivaroxaban and Warfarin in the Perioperative Period of Catheter Ablation for Atrial Fibrillation – Outcome Analysis From a Prospective Multicenter Registry Study in Japan –
Circa J 2016; 80: 2296-2301


疑問:心房細動アブレーション周術期においてNOACはワルファリンより優れているのか

方法:
・日本の医療施設で,リバーロキサバンあるいはワルファリンを投与中に心房細動のカテーテルアブレーションを予定された2つの前向き登録を比較
・主要評価項目:アブレーション後30日以内の血栓塞栓症および大出血

結果:
1)リバーロキサバン1118例(平均65歳),ワルファリン204例(69歳):各42, 22施設

2)リバーロキサバン群:
・主要イベント数:7例0.6%(血栓塞栓症2,大出血5)
・小出血:27例2.4%
・非ヘパリンブリッジ時のイベント数はヘパリンブリッジ時より明らかに低い

3)ワルファリン群:
・主要イベント数3例1.5%(全例大出血)

4)両群間:補正後イベント率に有意差なし

結論:日本における心房細動アブレーション周術期の血栓塞栓症及び大出血率は,リバーロキサバン投与時とワルファリンとで同じである。

### 異なる登録研究を比較しているため,患者背景が異なります。ワルファリン群のほうが高齢,低体重,合併疾患多い,慢性多い,CHADS2スコアCHA2DS-VAScスコア高値となっています。補正後データが有るとはいえ,この点は注意。

イベント数が両群とも極小なので,主要評価項目の差はつかないと思われますが,少なくとも同じとなると,オンオフが簡単なNOACが良いようにも思われます。

ただ,オンオフ事にリスクがあると思われるワルファリンはリバーロキサバンと大差なかったということで,よりハイリスク例に投与されていることも考えると,逆にいえばやりワルファリン偉いということにもなるかもしれません(笑)。

ヘパリンブリッジの結果は興味深いです。非ブリッジ時のほうがイベントが少ないとのことですが,ほとんどが小出血で,ヘパリンブリッジをしなくても血栓塞栓症は1例しかありませんでした。筆者らも「心房細動アブレーション前のヘパリンブリッジは血栓塞栓症ハイリスク例以外は避けるべき」としています。

$$$ 毎朝散歩していますと,冬手袋が片方だけ(時に両方)落ちているのに遭遇します。名付けて「片手落ち」(放送禁止用語だったらごめんなさい)。今シーズン最初の片手落ちです。
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by dobashinaika | 2016-10-28 18:57 | 心房細動:アブレーション | Comments(0)

ダビガトランとリバーロキサバンの比較研究(米国12万例コホート):リアルワールドデータとは何か?


Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation
JAMA Intern Med. Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5954

疑問:ダビガトランとリバーロキサバンは有効性安全性に違いはあるのか?

デザイン,設定,対象:
・後ろ向き,新規投薬,118,891例,
・NVAF,65歳以上,メディケア患者
・2011年11月〜2014年6月までにダビガトランまたはリバーロキサバンを投与開始した患者
・プロペンシティースコアマッチ

介入:ダビガトラン150mgx2 vs. リバーロキサバン20mgx1

主要評価項目:血栓塞栓性脳卒中,頭蓋内出血,消化管出血を含む大出血,死亡率

結果:
1)ダビガトラン52240例,リバーロキサバン66651例,女性47%

2)血栓塞栓性脳卒中:リバーロキサバン群はダビガトランに比べ明らかな増加なし:HR0.81 (0.65-1.01;P=0.07)

3)頭蓋内出血:リバーロキサバン群はダビガトランに比べ増加:HR1.65 (1.20-2.26;P=0.002)

4)頭蓋外出血:リバーロキサバン群はダビガトランに比べ増加:HR1.48 (1.32-1.67;P<0.001)

5)消化管出血;リバーロキサバン群はダビガトランに比べ増加:HR1.40 (1.23-1.59;P<0.001)

6)死亡:リバーロキサバン群はダビガトラン群に比べ明らかな増加なし:HR1.15(1.00-1.32;P=0.051)

7)75歳以上またはCHADS2スコア3点以上では,リバーロキサバン群はダビガトラン群より死亡率大

8)リバーロキサバンの頭蓋内出血超過は血栓塞栓性脳卒中減少を上回る
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結論:リバーロキサバン20mg/日はダビガトラン150mgx2/日に比べ,頭蓋内出血,大出血,消化管出血を統計学的に明らかに増加させた

### リバーロキサバン分が悪いようですね。米国ですので,ダビガトランは150mgだけです。それでも出血はリバーロキサバンの多いのでしょうか。

後ろ向きコホートなので,各種交絡因子(PSマッチ済みとは言え)とくに,医師の裁量などがバイアスになります。スポンサーもわかりません。

ただ,同様にリバーロキサバンに分が悪いRWDもでています。
http://dobashin.exblog.jp/23151722/

こちら台湾の大規模コホートでもリバーロキサバンはやや出血が多いそうです。
http://dobashin.exblog.jp/23230162/

日本のデータはないでの結論出すのは早いですが,一応チェック。

#### コホート研究,PMSなどRCT以外のエビデンスはRWD (Real world data) と言われている,と山下先生から教わりました。「リアルワールド」とは何か,を考えたくなります。このデータも「米国のメディケアを受けている65歳以上の患者群」というリアルワールドであり,一方台湾には台湾,日本には日本のリアルワールドがある。

そしてなにより医師にとっては自分の担当する患者群というリアルワールドがある。もとい「患者を塊として考えるな,ひとりひとりが思いを持っている(by 草刈正雄板真田昌幸)」というわけで,目の前の患者というシンのリアルワールドに見かけのリアルワールド(RWD),さらにはバーチャルワールド(RCT?)をどう適用させられるか,が悩ましいところです。

なるべく眼の前の患者さん世界に近いRWDを読んでいきたいものです。でもそれがなかなかないのですね,今の日本には。

$$$ というわけで真田丸から,超名言を
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by dobashinaika | 2016-10-05 19:07 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

86歳腎機能低下のNOACアスピリン併用例が止まらない鼻血を来した場合どうするか:JAMAIM誌

Optimizing the Safe Use of Direct Oral Anticoagulants in Older PatientsA Teachable Moment
Anne-Laure Sennesael,et al
JAMA Intern Med. 2015;175(10):1608-1609


JAMAIMのTeachable Momentで,現場からの実例を上げてのDOAC使用についての検討がありました。
非常に勉強になるのでご紹介します。

<症例>
・86歳女性,体重55kg
・止まらない鼻血のため救急外来受診

・心房細動あり,リバーロキサバン20mg1年間内服
・末梢血管疾患あり,アスピリン80mg9ヶ月内服
・4年前に生体弁手術
・入院時クレアチニンクリアランス21mL/min, Hb9.4, プロトロンビン時間30%(正常75〜100%)
・抗Xa活性が治療域以上のためリバーロキサバン中止
・2日後,リバーロキサバンの抗Xa活性は治療域内
・薬剤師による問診で,繰り返す鼻血のため,ここ2ヶ月間リバーロキサバンを半分(10mg)にしていたことが判明
・腎不全と高齢であることから,医療チームはリバーロキサバンからビタミンK阻害薬への変更を決定
・アスピリンも中止

<教訓>
・フレイル高齢者へのDOACの適正で安全な使用がこのケースの焦点
・本例のようなケースには,ビタミンK阻害薬が今だに有効
・くわえて,安定した末梢血管疾患にはアスピリンは不適切

・腎機能と年齢は出血における重要な因子
・ダビガトランでは出血症例の2/3は80歳以上で,その60%以上は中度〜高度の腎機能低下例
・腎機能低下例では用量の減量が勧められている
・本例ではCCr15-50にあるため,リバーロキサバンは15mg/日に減らすべきだった

・抗凝固薬使用例でのアスピリン使用は慎重さが要求される
・登録研究における大出血は,抗凝固薬抗血小板薬併用療法では抗凝固薬単独使用時の50%増加(1.8→3.0%,6ヶ月)
・併用療法の推奨は冠動脈ステント治療後12ヶ月まで
・安定した末梢血管疾患においては,抗凝固薬単独使用が勧められており,併用療法は利益に乏しく出血を増やす
・例外は機械弁症例だが,このときDAOCではなく,VKAが使用されるべき
・Steinbergらによれば心房細動患者の35%にアスピリンが併用されており,その40%は適応外
・本例でもアスピリンを減らすことが出血防止策となる

・DOACにモニターはいらないが,高齢者では緻密なフォローアップが必要
・受診時には腎機能,アドヒアランス,併用薬剤,副作用を確認
・本例では患者さんが自発的に用量を半分にしていたが,気付かれず→定期的な問診などによるレビューが出血を減らす

・DOACはVKAよりも数々のアドバンテージがあるけれども,現場ではいまだに試行錯誤の場合がある
・こうした文脈においては,従来通りの治療に価値がある
・この種のDOACを避けVKAを処方するような"less is more"(少ないことは多いこと)的なアプローチは,確立されたものではないが,説得力があり,エビデンス(腎機能評価,副作用のモニター,アスピリンの再検討)に基づくものである

### 非常に教訓的な症例です。

この症例,CCrが30未満なのに最大用量を出している時点でアウトです。添付文書上日本では10mg/日ですが,85歳以上でCCr30未満の方のエビデンスはROCKET-AFでもJ-ROCKETでも極めて少数かと思われます。

アピキサバン2.5mgx2を考える先生もおられるかもしれませんが,ここが問題で,いかに腎排泄が比較的少ないDOACであっても85歳以上の低用量使用のエビデンスはリバーロキサバン同様非常に少数だと思われます。

当院であればこの症例は最初からワルファリンでINR1.6〜2.0を目指すと思います。

DOAC全盛時代に入ろうとしていますが,この症例のように出血が意外に目立ち,他の薬剤への変更を余儀なくされる症例は当院のDOAC症例のうち過去4年間で約30%に認めております。多くは他のDOACに変更するか減量で出血は消えますが,すべてのDOACに転々と変更しても皮下出血を含む出血が消えず,最終的にワルファリンに戻した症例も数例診ています。

またアスピリン併用も高齢者では非常に厳しく考えるということもこの症例から学ぶべき点です。単にTIAらしきエピソードがあっただけで安易に出し続けていないか。安定狭心症に併用していないか。私が若い頃は,冠動脈疾患の一次予防でも何でもアスピリン礼賛の時代がありました。そうした方が未だに10年ー15年の長きに渡り漫然とアスピリンが出されていないか,再検討する必要があります。

Take Home messageとしてまとめてみます
1)高齢者,腎機能低下例では出血,腎機能,アドヒアランスについて緻密な問診や身体診察が大切(ワルファリンであっても)
2)高齢者,腎機能低下例では,DOACの安易な低用量処方ではなく,VKAによる慎重なINA管理が重要
3)ステント挿入12ヶ月(6ヶ月)以内の症例以外,高齢者での併用療法はすべきでなく,特にアスピリンの適応は適切に考える必要がある


$$$ 釣り好きな知り合いから閖上沖の釣りたてのイナダ(ブリの若魚)をおすそ分けしてもらいました。でもどうやってさばこう。。
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by dobashinaika | 2015-10-19 22:34 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

心房細動アブレーション周術期のリバーロキサバンとワルファリンの無作為化比較試験:EHJ誌

Uninterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation
Riccardo Cappato et al
EHJ First published online: 14 May 2015


目的:VENTURE-AFは、非弁膜症性心房細動カテーテルアブレーション時に中断なしで、リバーロキサバンとビタミンK阻害薬(VKA)の初の無作為化試験

方法:
P:カテーテルアブレーションが予定された発作性、持続性、長期持続性心房細動患者250名
E:リバーロキサバン20mg/日、術後4週間、中断なし
C:VKA
O:大出血(主要)、血栓塞栓症、他の出血、手技に関連したイベント(副次)

結果:
1)年齢59.5歳、男性71%、発作性74%、CHA2DS-VAScスコア1.6点

2)ACTで決めたヘパリン量:リバーロキサバン>VKA:(13 871 vs. 10 964 units; P < 0.001)

3)ACT値:リバーロキサバン < VKA:(302 vs. 332 s; P < 0.001)

4)大出血:0.4%(1例)

5)血栓塞栓症:0.8%(脳梗塞1例、血管死1例)

6)出血は全例VKA群でアブレーション後

7)その他のイベント、出血は同等

結論:心房細動アブレーション施行例において、中断しないリバーロキサバン使用は実行可能で、イベント率は中断しないVKA療法と同等

(COI:この研究のスポンサー、ファンドはJanssen Scientific Affairs LLC, a Johnson and Johnson Company and by Bayer HealthCare Pharmaceuticals)

###これまで観察研究はありましたが、RCTは初めてです。観察研究だと、このひとはリバーロキサバンが良さそうだ、こっちはワルファリンがいいなどと、医療者の恣意性が入り込みますので、RCTが出たことの意義は大きいと思われます。

症例数が少なく統計的処理を行うまでに至っていません。実際上問題となるのは、アブレーション関連タンポナーデの時の出血量と思われますが、Xa阻害薬のほうが頭蓋内出血のように心膜腔への出血量が少なくなるような血液凝固学的要因は考えつきません。が、一方、タンポナーデの時はドレナージしますので中和薬は必要なさそうです。あとは、アブレーション後数日までに起こる遅発性のタンポナーデですが、症例数が少なくどちらがどうということはまだいえないようです。

こうしたデータの積み重ねは非常に大切と思われます。

主な観察研究はこちら
http://dobashin.exblog.jp/19510118/

$$$ 今日はにゃんこでなくてカメ。ご近所のペットホテル玄関前でひなたぼっこしていました。
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by dobashinaika | 2015-05-15 22:26 | 心房細動:アブレーション | Comments(0)

やっぱり新規抗凝固薬でもモニターできた方がいい:リバーロキサバンのマーカー;JC誌

日本心臓病学会雑誌にリバーロキサバンのモニターに関する論文が2つ報告されているので紹介します。

Clinical usefulness of measuring prothrombin time and soluble fibrin levels in Japanese patients with atrial fibrillation receiving rivaroxaban
Journal of Cardiologyオンライン
Yoshihisa Nakano et al


・平均74.5歳
・CHADS2スコア1.8点

・服薬直後計測(48人)PT:17.1 ± 3.6秒、plasma soluble fibrin1.46 μg/mL
・PTピーク値の延長因子(多変量解析):女性、BNP高値 ,高用量
・ピーク値20以上の例は明らかに出血多い:62.5% vs 22.7%
・新たにリバーロキサバンを投与された46例中29例でピークとトラフを比較
・ピークPTはベースライン及びトラフPTより明らかに延長
・ベースラインPTはトラフ値と同等
・血症SFはピーク値トラフ値とも、ベースラインより明らかに減少

結論:PT値ピーク20秒以上は出血上昇を認めた。SFはベースラインよりピーク、トラフとも減少した。抗凝固療法の既往にかかわらず、PTとSFの両方は測定価値あり

もう一つ
Impact of rivaroxaban compared with warfarin on the coagulation status in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation: A preliminary analysis of the prothrombin fragment 1 + 2 levels
Journal of Cardiologyオンライン
Kazuko Tajiri et al


・連続85例:リバーロキサバン33例、ワルファリン52例

・PTは両群で差なし
・トロンビン生成のマーカーであるF1+2はリバーロキサバン群で有意に大 (202 ± 88 pmol/l vs. 114 ± 79 pmol/l, p < 0.001).
・リバーロキサバン内服3時間毎15時間後では3時間後のPTが15時間後より有意に延長
・F1+2は同等

結論:トロンビン生成レベルはリバーロキサバン内服時間にかからわない。ワルファリンはリバーロキサバンよりアグレッシブにトロンビン生成を抑制するかもしれない

### PTが主に出血のマーカーなのに対しSFとF1+2は凝固活性のマーカーですね。金沢大学のサイトが勉強になります。
http://www.3nai.jp/weblog/entry/28676.html

凝固活性も測ったほうがより精度が高いのはそうなのでしょうが、実用化の点でどうなのでしょう。

前半の論文で、ピークのPT20秒以上は注意というお持ち帰りメッセージは、使えそうな気がします。ピークをどの時点で取るか、試薬の問題もあり、またROC曲線を本当は書きたいわけですが、そうしたデータが積まれるまで大雑把でも20秒を頭の隅に置いておきます。ちなみに当院では、試薬はあまり感度の高いものではないですが、いちおうリバーロキサバンでは、飲み始めにピークとトラフの両方を測っていますが、20秒を超えた例は2例ありましたがで出血はありませんでした。

T/H誌6月号にも、米国からのリバーロキサバンモニターの横断研究がでていましたが(ブログには書かないでいた)、その総説的な表では、PT, ACTはオーバードーズ、コンプライアンス、出血イベント予測にはよく、血栓イベント、薬剤相互作用のチェックにはダメ。何の予測にも良いのは抗Xa活性とのことです。
http://th.schattauer.de/en/contents/archive/issue/1870/manuscript/20707/show.html

「NOACは、治療域が広く、モニターなしのRCTでもアウトカムは良好だったから、モニターの必要はない」とう言うのはウソで、たとえばROCKET AF試験では大出血はワルファリンと同等で、消化管出血はワルファリンより多かったわけです。

やはりどういう例で出血するのかを予測できたほうが絶対いいに決まっているわけです。たぶん、出血をきたす例の中には先天的になんらかの凝固系異常がある例が含まれていると思われますので、そうした例を投与初期に篩い分けるためにモニターが必要なのだと思われます。

ワルファリンのように食品や併用薬剤でかなり変動するわけではないでの、慢性期にモニターする必要性は少ない、しかし投与初期の必要性は高い、と思われます。

投与初期のワンポイントだけの測定が有用、といった知見が出ればいいのですが。
血中濃度または抗Xa活性が測れれれば一番いいわけですが、実用化はどうなのでしょう?

Circulation J誌に。今度はアピキサバンのモニターについても日本からの報告がありますが、後日紹介します。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/advpub/0/advpub_CJ-14-0512/_article
by dobashinaika | 2014-10-02 22:03 | 抗凝固療法:リバーロキサバン | Comments(0)

リバーロキサバン市販後調査(日本)の論文化:JSCD誌

リバーロキサバンの市販後調査がでています。

Present Profiles of Novel Anticoagulant Use in Japanese Patients with Atrial Fibrillation: Insights from the Rivaroxaban Postmarketing Surveillance RegistryJournal of Stroke & Cerebrovascular Diseases

・10038例
・2012年4月〜2013年6月

・48.9%が75歳以上
・CHADS2スコア平均2点(1〜3点)
・54.5%は他の抗凝固薬、、抗血小板薬からの切り替え
・45.3&%が抗凝固薬ナイーブ
・1039例で6ヶ月追跡完了
・本来高容量(15mg)を投与すべきにもかかわらず、1/4の例で低用量(10mg)が投与された
腎機能に加え、年齢、出血リスクのため

・大出血及び臨床上問題となる出血:36/1035
・16人中5人が抗血小板薬2剤以上併用で出血
・75歳以上あるいは50kg以下の158例のうち8例で出血
・複合エンドポント(脳卒中/全身性塞栓症、心筋梗塞):6/1034

・この登録はリアルワールドの有効性安全性を提供する

### RCTであるJ-ROCKTより平均年齢が2歳高い、腎機能は同じくらいです。最も大きなプロフィールの違いはCHADS2スコアで、こちらは0〜1点が3割程度です。

以前から指摘されているように、全くエビデンスのない「腎機能良好ながら10mgを使っているひと」がだいぶいますね。
J-ROCKETでは22.1%が10mgで140人位のデータしかないわけです。しかも全例CCr50未満です。そもそも腎機能が良好なひとで10mgで脳梗塞がどのくらいあるのか、これまで世の中に全くデータがないわけですね。

まだ有効性のアウトカムを言うだけのデータは出ていませんが、今後脳塞栓症の中にこの不適切投与例がどのくらい出るのか、注意したいところです。

先の心臓病学会で現在進行中の別の大規模登録研究(EXPAND)でも10mg投与が少なくなかったと報告されているようですね。

その他日本を代表する循環器専門施設でもかなり多いと聞いたこともあります。

これ出血リスクの過大評価の典型例ですが、降圧薬とかスタチンみたいに低用量からという発想はきっぱり捨てないといけないです。
by dobashinaika | 2014-09-30 23:05 | 抗凝固療法:リバーロキサバン | Comments(0)

心房細動除細動時のリバーロキサバン投与の有効性安全性:EHJ誌

Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation
Riccardo Cappato et al
Eur Heart J (2014) doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

疑問:心房細動除細動時、リバーロキサバンは使えるのか?

P:48時間を超えて続く非弁膜症性心房細動で、除細動予定の患者

E:リバーロキサバン20mg(CrCl30-49では15mg)1002例
早期例:登録後1〜5日後除細動
待機例:21日以内(最高〜56日)

C:ビタミンK阻害薬(VKA)502例:PT-INR2〜3
早期、待機は同じ

O:主要有効評価項目=脳卒中/TIA、末梢塞栓症、心筋梗塞、心血管死(坐忘内血栓例などをのぞいたmodified ITT解析)
主要安全評価項目=大出血 (On Treatment解析)

T;無作為化比較試験

結果;
1)有効評価項目:リバーロ群5/978 (0.51% ) vs. VKA群 5/492 (1.02%):(リスク比 0.50; 95% CI 0.15–1.73).:
早期例:リバーロ群0.71%、VKA群1.08%
   待機例:リバーロ群0.24%、VKA群0.93%

2)リバーロ群は除細動までの時間がVKAより有意に短い (p<0.001)

3)大出血:リバーロ群 0.6% vs. VKA群 0.8%:(リスク比 0.76; 95% CI 0.21–2.67).

結論:リバーロキサバンは有効性、安全性から見てVKAの代替となり得る。また除細動までの時間を短くする可能性あり。

### これまで、ダビガトランではRE-LY試験のサブ解析で除細動時のVKAに比べての評価が出ており、同等とのことでした。
しかしこの時はダビガトラン例でも30日後の除細動でした。
http://circ.ahajournals.org/content/123/2/131.long

我々が知りたいのはNOACだとすぐに効くので、ガイドラインどおり3週間のローディングがいらないのではないかということです。
今回は、各種大規模試験後で除細動対象としては初の前向き無作為化試験であり、この点も検討されてます。

ちなみに全体の58%が早期施行例です。

興味深いのは、待機例において、リバーロの方は平均25日投与したのに対し、VKAは34日かかっており、またリバーロでは21日内に77.0%がVKAでは除細動したのに対し、VKAではINRが不適切のため36.3%の人しか除細動できていなかったということです。まあリバーロのほうはマーカーがないからと言ってしまえばそれまでですが、アウトカムに差はなかったことから見ても、従来の方法に取って代わる可能性はあると思われます。

早期例でも、VKAで脳塞栓はNOACと同等程度だったようですが、イベント発生数自体非常に少ないので、なんとも言えません。
少なくとも3週を念頭に入れれば、ワルファリンより短期にできることは利点と言えそうです。1〜5日でOKかどうかはこの試験だけではどうでしょうか。可能性は見えるかと思われます。
by dobashinaika | 2014-09-03 21:12 | 抗凝固療法:リバーロキサバン | Comments(0)

弁膜症症例(MS,人工弁以外)でのリバーロキサバンの有効性安全性:EHJ誌

Eur Heart J (2014)doi: 10.1093/eurheartj/ehu305
Clinical characteristics and outcomes with rivaroxaban vs. warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF trial
Günter Breithardt et al


疑問:僧帽弁狭窄症や人工弁以外の弁膜症でのNOACの有効性安全性はどうか?

P:ROCKET AF試験対象患者のうち、僧帽弁狭窄症および人工弁症例以外の明らかな弁膜症患者2003名14.1%

E:リバーロキサバン

C:ワルファリン

O:脳卒中/全身性塞栓症、大出血、、臨床的に有意義な小出血、頭蓋内出血

T:RCTのpost hoc 解析。弁膜症の有無ごとに解析

結果:
1)弁膜症症例は非弁膜症例より高齢かつ合併症多し

2)脳卒中/全身性塞栓症:
弁膜症症例:同等(2.01 vs. 2.43%; ハザード比0.83(0.55–1.27))
非弁膜症:同等 (1.96 vs. 2.22%; ハザード比 0.89, (0.75–1.07))
交互作用なし

3)大出血および臨床的に有意な小出血
弁膜症症例:リバーロ群で多い (19.8% rivaroxaban vs. 16.8% warfarin; HR 1.25 (1.05–1.49))
非弁膜症:同等 (14.2% rivaroxaban vs. 14.1% warfarin; HR 1.01 (0.94–1.10))
交互作用あり:P=0.034

4)頭蓋内出血:弁膜症有る無しに関わらずリバーロ群で低い。交互作用なし。

結論:いわゆる(大規模比較試験上の)”非弁膜症性心房細動”例は、多くの弁膜症を有する。脳卒中リスクは弁膜症の有無に関係なし。有効性については、弁膜症の有無にかかわらず両群とも同等。出血については、弁膜症群でリバーロキサバンの方がワルファリン群より多い。非弁膜症群では同等。心房細動患者は弁膜症の有無にかかわらず、抗凝固療法の恩恵を同様に受ける

### 弁膜症のタイプとしては僧帽弁閉鎖不全症89.6%、大動脈弁閉鎖不全症24.8%、大動脈弁狭窄症11.0%です。また弁輪形成術後が60.4%とのことです。

患者背景は、高齢、持続性、罹患期間、脳卒中既往、心不全、高血圧、糖尿病、心筋梗塞、事前のワルファリン使用等等、多くの合併症が弁膜症例で多く認められています。

おおむね、本試験と同じ結果ですが、出血については大出血のみも含めて、弁膜症症例のみにおいて、リバーロキサバンで有意に多いと言うのが、本試験と唯一違う点です。論文ではこの理由の考察はなく「後付け解析のなせる業」みたいに言っています。

保険審査のとき「僧帽弁閉鎖不全症」と書くと場合によっては保険者から査定される場合がありますが、(今は日本のガイドラインで定義が出ていますので、少ないと思われますが)、一応こういうスタディがあると言うことで、「第III相試験の中には僧帽弁狭窄症と人工弁以外の弁膜症は入っていますよ」という根拠
にはなるかもしれません。

それにしても保険審査のとき「非弁膜症性心房細動」という添付文書の記載は本当に紛らわしいですね。
by dobashinaika | 2014-08-26 15:06 | 抗凝固療法:リバーロキサバン | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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