NOACのリアルワールドデータはこう読む:JAMA総説


NOAC観察研究に関する総説。Lip先生一派から

・RCTでは限られた集団対象のため,観察研究が行われている
・しかし観察研究は薬剤の適応基準,用量,薬剤選択,アドヒアランスに問題あり
・RCTでは同定できない潜在的な安全性を明らかにできる可能性あり

<観察研究の種類>
1.職能的,社会的に企画された登録研究(EORP,NCDR PINNACLE),企業ファンド登録(GARFIELD,ORBIT-AF)
・前向き,予めエンドポイント設定,厳密なデータ管理
・患者は限定された分野(循環器プラクティスなど),ICや処方管理がアドヒアランスに影響与える
・ミッシングデータあり

2.ヘルスケアや医療保険ベースの全国的登録研究
・選択,除外基準がなく選択バイアスは最小限
・後ろ向き研究であり,アウトカムの定義が不正確,データミッシング,INRなど測定されない,OCTがまじるなどの欠点
・”健康な”OAC服用者を減らすため,対象はほとんど新規投与患者に限られる
・交絡バイアスを減らすため,多変量解析,プロペンシティースコアマッチなどが施行される
・PSマッチングは好まれるが,Nが小さいと大量の不適合者が出る
・追跡期間は90日から2年に渡る

<観察研究での出血率>
・アピキサバン:2.29−2.38%/年(ARISTOTOLEは2.13%)
・ダビガトラン:2.04-3.60% (RELYは150mgx2;3.11% ,110mgx2:2.17%)
・リバーロキサバン:2.90−6.0%(ROCKET-AFは3.60%)
・全体としてワルファリンより大出血は少ないか同等
ワルファリンの大出血率;対ダビガトランでは3.58−4.46%,対リバーロキサバン3.40−5.09%
・NOAC同士のペアでの出血率では最低がアピキサバン,中位がダビガトラン,高いのがリバーロキサバン
・全NOACで頭蓋内出血はワルファリンより少ない(0.22%-0.49% vs 0.32%-1.06%)
・消化管出血はリバーロキサバンがワルファリンより高い(3.26% vs 2.53%),ダビガトラン,アピキサバンはワルファリンと同じ

<有効性(脳卒中/全身性塞栓症,死亡率)>
・リバーロキサバン,アピキサバンは低下のデータあり(1.33% vs 1.55% for apixaban; 2.89% vs 3.25% for 20 mg of rivaroxaban; and 4.60% vs 3.90% for 15 mg of rivaroxaban)
・死亡率はアピキサバン,ダビガトランで低下。リバーロキサバンで同等または上昇 (7.02% vs 7.41% to 25.7% vs 8.8%)

<処方傾向>
・研究間で概ね同じ
・ワルファリンは高齢で合併症の多い例(Deyo-Charlson Comorbidity Score,CHA2DS-VAScスコア高リスク)に出される
・ダビガトラン150x2は比較的若い人に出される。リバーロキサバンは合併症の多い人,アピキサバンは出血リスクの高い人に出される
・アスピリン併用はNOACよるワルファリンで良く行われる

<低用量処方>
・安全性の観点からよく見られる
・ダビガトランエドキサバンは低用量設定がRCTでなされていて,有効性より安全性の改善に関係していいる
・低用量処方はRCTより頻繁に行われているが,脳卒中も大出血も低用量のほうが多い。
・小レは低用量処方例がより高リスクのためなのと
・不適切に低用量にしているおそれがあるためと思われる

<服薬アドヒアランス>
・おおむねNOACのほうがワルファリンより良い(特にリスク因子2点以上)
・研究によっては,ダビガトラン(67.2%)はリバーロキサバン(72,2%),アピキサバン(69.5%)より落ちる
・後ろ向き研究はアドヒアランスを過剰に多く評価しやすい
追跡期間が12ヶ月以下だから
リフィルからのデータなので一時的な中断か永続的なのかわからなくなる

<まとめ>
・観察研究は因果関係を特定することができない
・NOAC間の直接比較はすべきでない
・コホート(の内容),追跡期間,用量,試験の種類,エンドポイントの定義,補正方法などを考えて解釈すること

・様々な制約はあるにしても,観察研究のデータはPCTの結果の証左となっており,NOACが日常臨床でワルファリンに変わりえるものであることが示されている
・NOACかワルファリンかの選択の際は,RCT,観察研究両者でのリスクベネフィットをレビューしてのディスカッションがなされるべき

### もっとまとめると
1)観察研究には,公的機関や製薬企業により計画的に行われるものと,保険データベースなどからレトロスペクティブに行われるものがあり
2)大出血はワルファリンと同等か少ない
3)リバーロキサバンは他に比べてやや出血が多い
3)NOACは頭蓋内出血は少ないが,消化管出血は同等か多い
4)脳卒中,死亡もおおむね同等か少なめ(出血ほどはっきりしない)
5)NOAC はワルファリンより低リスク例に出される
6)RCTより低用量が好んで出される
7)服薬アドヒアランスはワルファリンより良い
こんなかんじですかね。

個人的にはRCT,観察研究で同じ傾向が出ていればどっぷり信用することにしています。
「NOACはワルファリンより出血,とくに頭蓋内出血は少ないが,消化管出血は同等か多いかもしれない」
とだけは言えそうです。

読み方としては
1)企業主導かどうか(医師主導とされていてもファンドが製薬会社のことが多い)→その場合バイアスやや大きいと考える。またリクルート医療機関をよく見る
2)保険などベースの登録研究かどうか→その場合,アウトカムの定義,補正法,ミッシングデータなどを見る
3)その次に患者プロファイル,薬の用量,追跡期間を見る
と言った感じです。

$$$ ネコちゃん探しのポスターの脇にどばし健康カフェの案内。町内の掲示板です。
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# by dobashinaika | 2017-02-19 18:19 | 抗凝固療法:リアルワールド | Comments(0)

低用量NOACとワルファリンとで有効性,安全性はあまり変わらない:デンマーク登録研究:BMJ


疑問;低用量NOACとワルファリンはどちらが良いのか?

P:抗凝固薬新規投与のNVAF,デンマークの国民登録55644例

E:NOAC低用量:アピキサバン2.5mgx2,ダビガトラン110mgx2,リバーロキサバン15gx1

C:ワルファリン(プロペンティースコアマッチ)

O:有効性「虚血性脳卒中/全身性塞栓症」,安全性「受診を要する出血」

結果;
1)リバーロキサバン群3,476例(平均年齢77.9歳),アピキサバン群低4,400例(平均年齢83.9歳),ダビガトラン群8,875例(平均年齢79.9歳),ワルファリン群38,893例(71.0歳)

2)平均CHA2DS2-VAScスコア:各3.6,4.3,3.8,3.0点

3)虚血性脳卒中/全身性塞栓症発症率/年:アピキサバン群4.7%,ワルファリン群3.7%,リバーロキサバン群3.5%,ダビガトラン量群3.3%
ハザード比:アピキサバン群1.18, 95%CI 0.95-1.47,リバーロキサバン群:HR 0.89,95%CI 0.68-1.15,ダビガトラン群::HR 0.89,95%CI 0.77-1.02

4)出血;アピキサバン群とワルファリン群5.4%,リバーロキサバン群が5.8%,ダビガトラン群が4.3%
ハザード比:ダビガトラン群HR 0.80,95%CI 0.70-0.91,アピキサバン低群:HR 0.96,95%CI0.73-1.27,リバーロキサバン群:HR 1.06,95%CI 0.87-1.28)
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結論:アピキサバン2.5mgx2はワルファリンに比べ虚血性脳卒中/全身性塞栓症を増加させる傾向にあった。リバーロキサバンとダビガトランは減少傾向であった。出血はダビガトランで有意に低値だったが,アピキサバンとリバーロキサバンではワルファリンと同等であった。

### 対象はデンマークのNVAFで新規に抗凝固薬を処方された方,平均年齢がかなり違い,ワルファリン71歳に対し,ほかは77歳以上,アピキサバンに至っては83.9歳です。低用量だからと思われます。補正はされています。

低用量処方の場合,アピキサバンはやや脳卒中/全身性塞栓症が増える。出血はダビガトランでのみ減るということで,やや意外なデータでした。補正できていない因子があるのかもしれません。

以下のブログで取り上げた同じデンマークの大規模コホートの標準用量とで単純に発症率を比較すると,脳卒中/全身性塞栓症は2.8〜4.9%(標準量),3.5〜4.7%(低用量)と両者であまり発症率は変わりなしでしたが,出血は2.4〜5.3%(標準量),4.3〜5.4%(低用量)とむしろ低用量のほうが多い傾向でした。もちろん一概には比べられません。

筆者も触れていますが,アピキサバンはARISTOTLEのサブ解析で2.5mgx2処方群でもワルファリンより少ない傾向という結果でした。対象が違いますが,リアるワールドでは減量基準が守られていたのか気になるのと同時に,筆者は80歳以上の高齢者でも血中濃度50%(健常者データ)のドーズダウンが良いことなのかとに疑念を訴えています。

リバーロキサバンの日本人での低用量は10mgですので,日本人への一般化は難しいですが低用量にした場合,標準量とは多少違った結果が出ることは注意したいと思われます。

# by dobashinaika | 2017-02-14 18:57 | 抗凝固療法:比較、使い分け | Comments(0)

日本人のNVAFの2.7%に抗凝固薬服用下でも左心耳血栓が見つかる:CJ誌


疑問:日本人のNVAFにおいて抗凝固薬投与下での左心耳血栓の頻度は?NOACとワルファリンの差は?

方法;
・日本のある施設における経食道心エコーを施行したNVAF症例連続559例
・抗凝固療法後最低3週間


結果:
1)445例,平均62歳,非発作性49%

2)左心耳:15例2.7%

3)DOAC2.6% ワルファリン2.8%(P=0.86)
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4)CHA2DS-VAScスコア0点,脳卒中/TIAの既往のない発作性AFでは左心耳血栓ゼロ

5)左心耳血栓の危険因子(単変量解析):非発作性,器質的心疾患,抗血小板薬,左房拡大,BNP高値,左心耳血流低下,CHA2DS-VAScスコア高値

6)左心耳血栓の危険因子(多変量解析):BNP173以上のみ

結論:左心耳血栓は,抗凝固療法下にも関わらず日本人NVAFの2.7%に見られる。その頻度はDOACとワルファリンで同じである

###  選択基準としては,日本の単一施設,直流除細動前,心臓手術やカテアブ前の例とのことです。

左心耳血栓発症例の内訳は,DOACではダビガトラン300mg2例,ダビガトラン220mg1例,リバーロキサバン15mg2例,リバーロキサバン10mg2例,アピキサバン5mg1例で,このうち不適切用量は1例のみです。ワルファリンのINR管理状況は1.6以上だった期間が35%が1例,48%が1例,56%が1例でほかは85%以上でした。

また血栓を見つけたあとは更に強力な抗凝固療法を行ほとんどの例では血栓の消失を確認しましたが,1例で脳卒中を発症したとのことでう。

左心耳血栓はでいるタイミングが様々であり,また必ずしもその後引き続いて脳血栓症が起こるわけではありませんので,この頻度がそのまま左心耳血栓の真の頻度なのかは検討の余地はありますが,BNPが高値であれば除細動やアブ前には必ず経食道心エコーを施行すべきかもしれません。

# by dobashinaika | 2017-02-10 18:50 | 抗凝固療法:抜歯、内視鏡、手術 | Comments(0)

NOAC処方1年以内に15%の人が服用中止となる:IJC誌



疑問:どのくらいの頻度でNOACの服用をやめてしまうのか

方法;
・イタリアのコホート
・非弁膜症性心房細動への定期的NOAC処方例
・処方1年の時点で恒久的にNOACをやめてしまう人を調査

結果:
1)1305人:ダビガトラン473人,リバーロキサバン425人,アピキサバン407人

2)201人15.4%の人は処方1年以内に中止

3)中止例の60%以上は半年以内に中止

4)中止理由:ディスペプシア2.9%,出血4.5%

5)ディスペプシアは50%が2ヶ月以内。出血は66%が4ヶ月以降

6)低用量処方が中止の要因:オッズ比1.74

7)中止率:ダビガトラン22.0%,リバーロキサバン14.4%,アピキサバン8.8%

8)出血による中止:ダビガトラン20.2%,リバーロキサバン44.3%,アピキサバン30.6%

9)ディスペプシアあるいは腹痛による中止:ダビガトラン35.6%,リバーロキサバン1.6%,アピキサバン0%

結論:NOACの中止は比較的普通のことで,処方後半年以内に起こりやすい。低用量処方は中止の大きな要因となる。

### NOACの15.4%が服薬1年以内に飲むのをやめるーーー。上記数字を計算すると辞める理由の30%が出血とのことでした。

ダビガトランは消化器症状,リバーロキサバンは出血が理由として多いようです。
各NOAC間で中止率に10ポイント以上の差がついています。この数字のほうが,アウトカム比較での頭蓋内出血の差より大きいですね。
出血があればやはり変更したくなりますし,消化器症状は他にない薬剤に代替可能です。

アドヒアランス「パーシステンス」維持には副作用管理が大切であることを痛感します。

# by dobashinaika | 2017-02-07 17:00 | 抗凝固療法:リアルワールド | Comments(0)

脳卒中発症時に初めて見つかる心房細動:Stroke誌

疑問:心房細動が脳卒中時発症時に診断されるのはどのくらいか?

方法:
・フラミンガムハート研究
・脳梗塞の既往がなく,初めて見つかった心房細動のある人を抽出
・脳卒中発症が心房細動発見当日か,発見前30日以内,90日以内,365日以内かを調査

結果:
1)1809人の住民のうち,心房細動発見1年以内の脳卒中は87人

2)脳卒中が心房細動発見と同日は1.7%,30日以内は3.4%,90日以内は3.7%,1年以内は4.8%

3)脳卒中は心房細動の最初の臨床症状だったのは10000人年中2〜5人

結論:心房細動を呈する脳卒中は稀だが,ある程度存在する。一般住民での心房細動スクリーニングは費用対効果からみても有用で,脳卒中発症率の改善にも寄与する。

### 登録研究参加期間に初めて心房細動が見つかった人(脳梗塞なし)1809人のうち,見つかる1年前以内に脳卒中を発症していた人は89人とのことです。この内発症当日心房細動だった人は1.7%とすると約30人となります。他の59人は脳卒中発症時は分からず,1年以内の間に心房細動がわかったことになります。この89人は,頻度的には初発心房細動の5%程度とは言え,脳卒中発症前に心房細動を見つけられた可能性があり。スクリーニングの価値は高いといえます。

普通の外来で脈を取る意味は大きいです。

# by dobashinaika | 2017-02-03 19:09 | 心房細動:診断 | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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