カテゴリ:抗凝固療法:中和方法( 29 )

ダビガトランの中和薬、イダルシズマブの実臨床における効果と安全性:NEJM誌


臨床上の疑問:ダビガトランの中和薬、イダルシズマブの大出血時や緊急手技時での効果と安全性はどうか?

方法:
・グループA:ダビガトラン内服中のコントロール不能な出血患者に対しイダルシズマブ5g静注
・グループB:ダビガトラン内服中に緊急手術が必要なった患者
・主要エンドポイント:イダルシズマブ投与4時間以内における抗凝固中和(希釈トロンビン時間またはエカリン凝固時間)の最大パーセンテージ
・副次エンドポイント:止血による修復(臨床医による)を安全性評価(血栓再発も含む)

結果:
1)503例:グループA301例,,グループB202例,オープンラベル

2)ダビガトランの中和は4時間以内ぶ100%の症例で達成

3)グループAにおける止血までの時間(中間値):2.5時間

4)グループBにおける施術開始までの準備時間:1.6時間,止血率:93.4%

5)90日後までの血栓イベント:グループA 6.3%,グループB 7.4%

6)死亡率:グループA 18.8%,グループB 18.9%
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結論:イダルシズマブは,緊急症例において迅速かつ安全にダビガトランの抗凝固作用を中和した。

### イダルシズマブの臨床試験RE-VERSE AD studyです。もう既に実臨床で使われていますね。緊急手術でも93%で止血が可能がだったのことで,かなり効果はあるように思われます。

死亡率は決して低くありませんが,大出血症例が含まれており,またプラセボアームがないので,何も投与しないときと比較してどうなのかについては不明です。

第III相比較試験のデータについてはこちら

$$$ 今日のニャンコ
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by dobashinaika | 2017-08-02 21:49 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

Xa阻害薬の中和薬Andexanet alfaの臨床効果:NEJM誌


Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors
N Engl J Med 2016; 375:1131-1141

疑問:Xa阻害薬中和薬Andexanet alfa (andexanet)の実臨床データはどうか?

方法:
・多施設,オープンラベル,単一群試験
・Xa阻害薬服用後18時間以内の大出血患者67人
・抗Xa活性,12時間後の止血効果を評価
・効果のある患者47人のベースライン抗Xa活性は75ng/ml以上

結果:
1)平均77歳,多くが心血管疾患合併

2)出血の多くは頭蓋内または消化管

3)ER受診後平均4.8時間でandexanet投与

4)投与後抗Xa活性:89%(リバーロキサバン)および93%(アピキサバン)低下

5)上記レベルは2時間後も不変。4時間後で39%(リバーロキサバン)および30%(アピキサバン)

6)12時間後止血率;完全または良好が47人中37人(79%)

7)血栓塞栓イベント(30日以内):18%

結論:Andexanet alfaの初回ボーラス及び2時間の点滴は,Xa阻害薬による大出血を明らかに減らした(79%の止血効果)。


### すでに第I相試験のデータもNEJMから出ていました。
http://dobashin.exblog.jp/21946788/

またダビガトランの中和薬は製造販売承認されたとのことです。http://prizbind.jp/

血栓塞栓イベントが18%というのが気になりますが。

$$$ 仙台市の薬局でもこうした取り組みが始まっています。医師の方といえば研修会はありますが,具体的なアクションは他の業種のほうが進んでいるように思います。
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by dobashinaika | 2016-09-29 22:19 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

NOAC服用時に出血した場合の対処法に関する総説;Circ誌

Management of Bleeding With Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Era of Specific Reversal Agents
Circulation July 19, 2016, Volume 134, Issue 3


Circulation誌に,NOAC服用時の出血時の対処法についての総説がでています。
最後の図が大変良くまとまっていますので,日本語版を作成しました。
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注)aPTTの延長はダビガトランの抗凝固効果を示し,PTの延長はXa阻害薬の効果を示す。しかし,これらの一般的な検査の臨床的効用は限定的である。正常なaPTT,PTのときにダビガトランやXa阻害薬の臨床的に無視できない血漿レベルのこともあるからである。とくにXa阻害薬におけるPTの感度はかなりのばらつきがある。またアピキサバンでは,リバーロキサバンやリクシアナに比べ感度は高くない。

### ダビガトランの中和薬がそろそろ市販されると聞いています。

開業医にとっては中和薬を実際に使う場面はありませんが,どういう場合に紹介すべきかは考えておいたほうが良いと思われます。
やはり臨床的には,大出血の場合,あるいは手術などを控えた場合などが問題となると思われます。

$$$ きょうのニャンコ。凛々しい顔付きです。
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by dobashinaika | 2016-07-26 21:50 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

NOAC中和薬に関する批判的吟味と推奨:ESCポジションペーパー

ESCの心血管薬物治療部門と血栓部門の合同ポジションペーパーがEHJに掲載されています。

Reversal strategies for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a critical appraisal of available evidence and recommendations for clinical management—a joint position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy and European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis
Alexander Niessne et al
Euro Heart J DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv676 ehv676 First published online: 24 December 2015


コンセンサス ステートメントとキーの図で勉強します。

<コンセンサス ステートメント>
・中和薬の効果モニターには,一般的な指標ではなく,各NOACNに特異的なマーカーを用いるべき:aPTT, PT,抗Xa因子活性

・凝固因子集合体製剤は致死的出血,緊急手術時,全身性凝固疾患に使用

・特異的な凝固因子集合体は優位性は証明されていない

・プロトロンビン複合体製剤は生来の血栓リスクに基づけばrFVIIaよりも好ましい

・Idarucizumabはダビガトランの中和作用を認めた最初の薬剤で,EMAとFDAで認可された

・Andexanet alfaは直接的,間接的FXa抑制に対する効果があり,これまで健常者への試験では成功している

・Ciraparantag (PER977)はダビガトランの場合と同様,直接的,間接的FXa抑制を中和する

・第I相試験においてCiraparantag (PER977)は安全で忍容性があった

・行政機関に認可された場合,中和薬は致死的出血や緊急手術に使用が限られる

・NOACの中断は止血機構の改善が期待される上記以外の場合には十分な措置である

・中和薬の効果は比較試験でのみ評価される以外ない

・NOACの中和薬にはもともとプロトロンビン生成能はないため,プロトロンビンリスクを伴う突然の抗凝固薬中止は血栓塞栓症を誘発することが知られている(第III相試験)

・抗凝固薬の再投与時期はネットクリニカルベネフィットの上で重要である
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### 現在ダビガトランにはIdarucizuma,他のXa阻害薬にはAndexanet alfaとCiraparantag (PER977)が開発中です。あくまで致死的出血や緊急手術時に用いるべきで,その際のモニターは特異的な指標(抗Xa活性など)を用いるべきとのことです。

以上おさらい。

$$$ おのくん発見
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by dobashinaika | 2015-12-26 23:40 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

Xa因子阻害薬の中和薬Andexanet Alfaの臨床試験:NEJM誌

Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor ActivityDeborah
M. Siegal et al
N Engl J Med 2015; 373:2413-2424


疑問:Xa因子阻害薬Andexanetの臨床試験成績はどうか?

方法:
・対象:アピキサバン5mgまたはリバーロキサバン20mg内服中の健常な高齢者
・2通りのAndexanet投与法:ボーラス,及びボーラス+2時間点滴
・アウトカム:平均の抗Xa因子活性変化率

結果:
1)アピキサバンへのボーラスによる抗Xa因子活性変化率:Andexanet(94%) vs.プラセボ(21%),P<0.001

2)非結合アピキサバン:Andexanet(9.3ng/mL) vs.プラセボ(1.9),P<0.001

3)トロンビン生成(2〜5分間):Andexanet(100%) vs.プラセボ(11%),P<0.00

4)リバーロキサバンへのボーラスによる抗Xa因子活性変化率:Andexanet(92%) vs.プラセボ
(18%),P<0.001

5)非結合リバーロキサバン:Andexanet(23.4ng/mL) vs.プラセボ(4.2),P<0.001

6)トロンビン生成(2〜5分間):Andexanet(96%) vs.プラセボ(7%),P<0.001

7)この作用はボーラス後の点滴で持続

8)一部の患者でDーダイマー,F1+2の上昇あり

9)重篤な副作用や塞栓イベント無し

結論:Andexanetはボーラス後数分でアピキサバンとリバーロキサバンの抗凝固活性を中和され,点滴でその作用は持続した。中毒所見はなかった。

### 一昨年,すでにFDAから「画期的薬剤」の指定(ブログはこちら)を受けていたXa中和薬の臨床試験結果です。薬理学的なアウトカムだけですが,テータ上は良好なようです。

$$$ 風邪治りかけでコンサートへ。ツィメルマンは1956年生まれ,円熟した芸術家にしか到達し得ない「域」というものがあることを痛切に感じました。
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by dobashinaika | 2015-12-19 22:58 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

ダビガトランの中和薬に関する第三相試験論文:NEJM誌

Idarucizumab for Dabigatran Reversal
Charles V. Pollack, Jr et al
N Eng J Med June 22, 2015


ダビガトランの中和薬Idarucizumabの第III相試験の結果です。

方法:
Idarucizumab 5g静注の安全性と忍容性を検討
・グループA:大出血
・グループB:緊急手術前
・プライマリエンドポイント:静注4時間後の抗凝固効果の最大中和率
・中央での希釈トロンビン時間、エカリン凝固時間
・セカンダリーエンドポイント:止血の回復

結果:
1)90人:グループA51人。グループB39人

2)ベースラインで希釈トロンビン時間上昇68人及びエカリン凝固時間上昇81人のうち、最大中和率の中間値は100%(95%CI;100-100)

3)Idarucizumabは88〜99%の患者で試験を分単位で正常化した

4)79%の患者で、非結合ダビガトランは24時間で20ng/ml以下にとどまった

5)グループAの35人中、止血の確認時間は中間値で11.4時間

6)グループBの36人中、術中正常な止血が得られていたのは33人

7)中等度あるいは緩徐な異常止血はそれぞれ2,1人

8)72時間以内の血栓イベントは1例:この患者は抗凝固薬を再開せず

結論:Idarucizumabはダビガトランの抗凝固効果を分単位で完全に中和した。

### 先日のLancetでは第I相試験でしたが、NEJMにもう第III相が載る所まで来ていたのですね。
http://dobashin.exblog.jp/21354254/

今回の論文を見ると、ほぼ完璧な止血のようです。しかも分単位でとのことです。
血栓の5例(DVT1,PE1,左心耳血栓1MI1,虚血性脳卒中1)が気になりますが、ワルファリンよりは中和も簡便そうではあります。

$$$ いんげん採れました!
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by dobashinaika | 2015-06-23 22:31 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

ダビガトランの中和薬に関する第一相試験論文:Lancet誌

Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial
Dr Stephan Glund et al
Lancet Published Online: 15 June 2015


Lancetにダビガトランの中和薬Idarucizumab に関する第一層試験結果が論文化されています。

・18〜45歳の健常ボランティア47例
・全員ダビガトラン220mg3日間
・4日目最終服薬後2時間でIdarucizumab1.2.5+2.5gを静注。プラセボ対象あり

・Idarucizumabは迅速かつ完全にダビガトランの抗凝固作用を用量依存性にリバースした
・重篤な有害事象なし

Idarucizumabについての論文は以下のブログで何回も扱いまいした。
http://dobashin.exblog.jp/21040919/
http://dobashin.exblog.jp/20471846/

現実世界では第三相試験が進んでいるようです。

$$$ 先日まだ青っぽかったトマトですが、一部赤みを帯びてきました。生命の素晴らしさをこんなところで実感します。
この感覚、トマトが赤くなる色素の名前や仕組みがわかったところでそれとは無関係に存在する原体験ですね。

痛みの物質や神経回路がいくらわかっても痛みそれ自体の感覚を完全にカバーできないとパラレルです。

なんて、思ってしまう悪い癖。
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by dobashinaika | 2015-06-17 22:08 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

ダビガトランの中和薬の健常人における薬物動態:TH誌

A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran
S. Glund et al
Thrombosis and Haemostasis March 19, 2015


ダビガトランの中和薬Idarucizumabを健常人に投与した時の薬物動態に関する論文です。ベーリンガーインゲルハイム社からの発信です。

「Idarucizumabのや薬物動態プロファイルは迅速なピーク形成と消退を認め、薬力学的なパラメーターには影響しない。健常男性においては安全で忍容性あり」としています。

欧州と米国ではIdarucizumabの販売承認申請が出されたようです(まだ承認はされていません)。現在第III相試験が進行中とのことです。
http://www.boehringeringelheim.jp/news/news_releases/press_releases/2015/1501211.html

以前のブログです。
http://dobashin.exblog.jp/20471846/

臨床現場で活躍する機会は頻繁ではないかもしれませんが、NOACによる大出血例も報告がされてきていますので、あればより安心になると思われます。

$$$なごり雪です。なごり雪はたいてい降る時を知っていないかのように降りますね
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by dobashinaika | 2015-03-24 23:19 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

ダビガトランの中和薬に関する人を対象とした研究:Circulation誌

ベーリンガーインゲルハイム ジャパン株式会社 からのプレスリースです。
http://www.boehringer-ingelheim.jp/news/news_releases/press_releases/2014/140626-2111.html

これに関連して11月にシカゴで行われた米国心臓協会(AHA)で、ダビガトランの中和薬
Idarucizumabに関する健常者対象の第I相試験の結果が報告されています。
Effect of Dabigatran on the Ability to Generate Fibrin at a Wound site and its Reversal by Idarucizumab, the Antidote to Dabigatran, in Healthy Volunteers: An Exploratory Marker of Blood Loss
Joanne van Ryn et al
Circulation.2014; 130: A1840
3

・ダビガトラン110mgx2を4日間、健常者に投与
・ファイブロペプタイドA (FPA)を前, 3, 4日後の朝内服2.5時間ごと6時間後に定量
・4日目にIdarucizumab1,2,4g及び偽薬を5分かけて静注・前腕に紙で切った時のような傷をつけそこから血液採取

・ダビガトランによりFPAはほど完全に抑制される
・フィブリン形成はIdarucizumabで用量依存性に回復する。
・抗凝固能はダビガトランにより明らかに延長し、Idarucizumab2及び4gでコントロールレベルにまで回復する

2年前のブログで紹介した試験の結果ですね。
http://dobashin.exblog.jp/16751720/

ダビガトランは、リアルワールドの結果も多く出揃ってきて(150mgのデータが多いですが)、ポジティブなデータもネガティブなデータも他のNOACにくらべて豊富だという印象があります。別にダビガトランの肩を特に持つわけではありませんが、そのような意味では、どの症例には使えてどの症例には使えないかがある程度、他よりも明らかになっており、それらをしっかり把握しておけば、使いやすい薬といえるかもしれません。

それに中和薬の存在が加われば、より安心感は増すと思われます。

5月からはグローバルの臨床試験も始まっているようです。

$$$ 今朝は寒かったですね。朝6時45分。まだやや暗い中で、近くの神社の鳥居を後ろから写してみました。見えますでしょうか。この辺りは大崎八幡のお膝元なのか、大小いろいろな神社があり、ここも気づかないと通り過ぎてしまうようなお社です。
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by dobashinaika | 2014-12-05 22:19 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)

エドキサバンの中和薬:Circulation誌

Edoxaban Effects on Bleeding Following Punch Biopsy and Reversal by a 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate
Hamim Zahir et al
Circulation 11月17日


疑問:エドキサバンの中和薬は?

方法:
・単一施設での第1相試験
・二重盲検、無作為化、プラセボコントロール、2−wayクロスオーバー
・4因子プロトロンビン複合体製剤(4F-PCC)の低用量でのエドキサバン中和効果を出血期間を出血量で評価
・前110例
・4F-PCC50,25,10 IU/kgをエドキサバン60mg投与後に測定。内因性トロンビン能も測定

結果
1)4F-PCCは用量依存性に出血期間、出血量に関するエドキサバンの効果を中和させた

2)50IU/kgで完全に中和できた

3)プロトロンビン時間は50IU/kgで部分的に改善

4)出血量も同様傾向が見られた

結論:4F-PCCはエドキサバン60mgを用量依存性に中和させた。出血時間、内因性トロンビンは完全に回復させ、PTは部分的に改善した。エドキサバン単独と4F-PCCとのコンビネーションは安全で結構な人においては認容性あり。50IU/kgの4F-PCCはエドキサバンの抗凝固作用中和に適する

###4F-PCCはワーファリンの中和薬として、有効性が確認されています。ビタミンK依存の4つの凝固因子”II,IX,VII,X,にくなっとう”に効くわけですが、ワーファリンへの中和効果は数々報告されています。
http://dobashin.exblog.jp/18470514/

X因子製剤を含みますので、NOACの出血にも効く可能性があり、リバーロキサバンではすでに報告があったかと思います。

第1相試験ですので、さらに進んだ結果が待たれます。

$$$さざんか(でいいですか)の季節ですね。このあたりあまりたくさん咲いているお家はまだ見かけないようです。
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by dobashinaika | 2014-11-20 18:15 | 抗凝固療法:中和方法 | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


by dobashinaika

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