カテゴリ:抗凝固療法:エドキサバン( 12 )

NOACの死亡率がワルファリンより低い場合は頭蓋内出血が少ないため:AMJ誌


Mortality in Patients with Atrial Fibrillation Randomized to Edoxaban or Warfarin: Insights from the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial
Am J Med 2016;129:850-857.


疑問:ENGAGE AF-TIMI 48でエドキサバンがワルファリンより心血管死が少なかった理由は?

方法:ENGAGE AF-TIMI 48試験の後付解析,2.8年追跡

結果:
1)全死亡:
ワルファリン群4.35%/年 vs. 高用量エドキサバン群3.99%/年,p=0.08
ワルファリン群4.35%/年 vs. 低用量エドキサバン群3.8%/年,p=0.006

2)心血管死(突然死,心不全死,虚血性脳卒中死),悪性腫瘍,他の非心血管死とも各薬剤群間で有意差なし

3)致死的出血124例:ワルファリン65例vs.高用量エドキサバン35例,p=0.003,低用量エドキサバン24例,p<0.001

4)致死的出血の大多数が頭蓋内出血;ワルファリン0.27%,高用量エドキサバン0.15%,低用量エドキサバン0.07%

結論:エドキサバン群がワルファリン群より低死亡率だったのは,大出血率が低かったことによるところが大きい。

### これまでNOACの予後改善効果は,アピキサバンと低用量エドキサバンでしか示されていませんでした。ダビガトラン150はp=0.051でギリで0.05より上だったように思いました(アピも確かぎりぎり下回っただけ)。低用量エドキサバンはその点かなり数値的にはしっかりワルファリンより予後改善が示されいるようです。

中身はやはり頭蓋内出血が大変少ないことが伺われます。抗凝固療法下の心房細動の予後は頭蓋内出血で決まる(RCT上は)ということですね。それだけ頭蓋内出血の威力は甚大なわけです。

頭蓋内出血は血圧が最大の危険因子と思われますので,これ見てむしろ抗凝固薬出したらしっかり血圧管理しなきゃと思います。

ただし,これはポストホック解析で統計的でどれだけ意味があるかわかりません。エドキサバンはリアルワールドデータが少ないので,リアルなコホートのデータを待ちたいところ。

ENGAGE-AF-TIMI48のブログはこちら
http://dobashin.exblog.jp/19001412/

$$$ 近くの道端にて
a0119856_23375390.jpg

by dobashinaika | 2016-09-27 23:41 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)

エドキサバンの大出血時のデータ:T/H誌

Clinical impact and course of major bleeding with edoxaban versus vitamin K antagonists
Thromb Haemost 2016 : http://dx.doi.org/10.1160/TH15-11-0892

疑問:エドキサバンの実臨床における効果と安全性は?

方法:
・Hokusai-VTE研究登録患者
・急性の深部静脈血栓症または肺塞栓症
・5日間のエノキサパリンまたは低分子ヘパリン投与後エドキサバン60mg vs.VKA(INR目標2〜3)
・エドキサバンは30mgへの減量基準あり

結果:
1)大出血:エドキサバン群56人/4118人vs.VKA群65人/4112人

2)重症度スコア(3~4):エドキサバン群46%vs.VKA群58%(オッズ比0.62, 95 % CI0.30–1.27, p = 0.19)

3)重症な臨床経過:エドキサバン群23%vs.VKA群29%(オッズ比0.73, 95 % CI0.32–1.66, p = 0.46)

結論:エドキサバンによる大出血の重症度や経過は,VKAと同様。この結果は臨床家にこの薬剤の安全性を保証する。エドキサバンによる大出血はVKAに比べて悪いということはない。

### 心房細動の時はエドキサバンにかぎらずDOACは大出血が少なかったわけですが,この研究は深部静脈血栓症急性期で,追跡期間が3~12ヶ月ですので,結果は同等とのことでした。臨床でエドキサバンの出血データを示したのは初めてのことでご紹介しました。

エドキサバンは当院でも使用経験(主に心房細動)がありますが,出血は30mgでは大変少ない印象はあります。ただし高リスク例では小出血や大出血もやはり経験しており,やはり注意は当然必要と思われます。

$$$ ご近所の桜。今日は仙台も暖かく,何輪かほころび始めました!
a0119856_22374642.jpg

by dobashinaika | 2016-04-03 22:38 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)

東アジアにおけるエドキサバンの有効性,安全性:CJ誌

Edoxaban vs. Warfarin in East Asian Patients With Atrial Fibrillation – An ENGAGE AF-TIMI 48 Subanalysis –
Circulation Journal 2月16日



疑問:東アジアの患者においてエドキサバンの安全性,有効性はどうか

方法:
・対象:21歳以上,CHADS2スコア2点以上,PTINR2~3
・ENGAGE AF-TIMI48試験の東アジアでの参加者

結果:
1)患者数1943人;日本,中国,台湾,韓国

2)脳卒中/全身性塞栓症:エドキサバン60mg1.35%,30mg2.52% vs.ワルファリン2.62%:60mgハザード比0.53 (0.31−0.90,P=0.02),30mgハザード比0.98 (0.63-1.54. P=0.93)

3) 大出血:エドキサバン60mg2.86%,30mg1.59% vs.ワルファリン4.80%:60mgハザード比0.61 (0.41−0.89,P=0.011),30mgハザード比0.34 (0.21-0.54, P<0.001)

結論:1日1回のエドキサバンは,アジア人においてワルファリンと同等の有効性だが,大出血はワルファリンより少ない

### 非アジア人のデータはというと,脳卒中/全身性塞栓症ハザード比:60mgで0.84,30mgで1,09。大出血は60mgで0.83, 30mgで0.49でした。

消化管出血は非アジア人では60mg1. 27,アジア人では30mg0.67でしたが,アジア人は60mgで0.91,30mgで0. 67でした。

注意したいのは,ランダム化の際クライテリアにひっかかったため用量を減少したのが非アジア人23.2%に対し,アジア人46.9%にも及んだとのことです。
そのせいか全体に非アジア人よりも対ワルファリンの安全性は高いようです。特に消化管出血は,高用量で非アジア人だとワルファリンより増えていましたが,アジア人では同等でした。

サブグループ解析ですので,あくまで参考程度に

$$$ 先週,新しい地下鉄に乗って八木山動物公園駅まで行ってきました。動物園に行くにはビルの5階までエレベーターを使います。屋上から水平線がそれはよく見えました。
a0119856_19311093.jpg

by dobashinaika | 2016-02-16 19:32 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)

アミオダロンは低用量エドキサバンの効果を高める:EHJ誌

Edoxaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation on amiodarone: a subgroup analysis of the ENGAGE AF-TIMI 48 trial
J. Steffel, R.P. et al
Eur Heart J (2015) DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv201 First published online: 13 May 2015


背景:ENGAGE AF-TIMI 48では、虚血性脳卒中は高用量エドキサバンとワルファリンは同等だが、低用量エドキサバンではワルファリンより多い。アミオダロンはP-糖タンパクを介してエドキサバンの血中濃度を上げる。エドキサバンの効果と安全性におけるアミオダロンの影響を検討

方法:
・ENGAGE AF-TIMI48でアミオダロン使用例に関してサブ解析

結果:
1)アミオダロン使用:2493例11.8%

2)脳卒中/全身性塞栓症:低用量エドキサバンにおいて、アミオダロン使用時のほうが非使用時より、対ワルファリンでの発症率が低い:HR 0.60, 0.36–0.99 and HR 1.20, 1.03–1.40; P interaction <0.01

3)高用量エドキサバンではこの現象は確認されず

4)大出血:アミオダロンの使用にかかわりなく、低用量、高用量とも、エドキサバンはワルファリンと同等

結論:低用量エドキサバン使用例では、アミオダロン使用時、非使用時に比べて、対ワルファリンの脳卒中/全身性塞栓症発症率が低い。大出血は同等。一方高用量エドキサバンではアミオダロンのこうした影響はない。

### NOACはエドキサバンにかぎらず、細胞膜トランスポーターであるところのP糖蛋白によって消化管に排泄されるため、P糖蛋白を阻害する薬剤(アミオダロンの他、キニジン、ベラパミル、エリスロマイシン、イトラコナゾールなど)と併用すると、血中濃度が上がることが知られています。

一方アミオダロンはワルファリン代謝に必要な肝のCYP2C9を抑制しますので、理論的にはワルファリンの血中濃度も上昇させます。

この論文ではアミオダロンの使用が、低用量エドキサバンでは脳卒中/全身性塞栓症を抑制し出血は変わらなかったのに対し、高用量では脳卒中/全身性塞栓症はワルファリンと同等で、出血(大出血でなく臨床上問題となる出血)はむしろワルファリンより増えました(本文で確認)。

なぜでしょうか?

筆者らは、以前のLancetのエドキサバン血中濃度とアウトカムの関連論文で、エドキサバンは血中濃度が上がると脳卒中/全身性塞栓症抑制効果は緩徐に改善し、出血リスクは急速に増加することを引き合いに出し、低用量エドキサバンでは出血リスクは上げず脳卒中予防効果のみを上げるくらいの、ちょうど良い塩梅にアミオダロンのスパイス(筆者はそんな表現は使っていませんが)が効いていたのに対し、高用量の時は、脳卒中予防効果はもう頭打ちになっていてアミオダロンの効果はイマイチなのに対し、出血リスクは上げてしまったためと推測しています。この時アミオダロンのワルファリンへの影響より、エドキサバン(特に低用量時)への影響のほうが好ましく働いたのだと考えられるかもしれません。


アミオダロンは専門医の間で結構使われていますので、アミオダロン投与下にエドキサバンを使う場合は低用量の方にインセンティブが進むかもしれません。

アミオダロンとワルファリンの関係に関するブログはこちら
http://dobashin.exblog.jp/20294411/

$$$ 仙台青葉まつり。かなりの人出であまり見えませんでした。でも新緑と木漏れ日があれば満足。 
a0119856_22551562.jpg

by dobashinaika | 2015-05-18 22:57 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)

エドキサバンの用量、血中濃度とアウトカムの関係(ENGAGE AF試験サブ解析):Lancet

Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial
Christian T Ruff et al
Lancet Published Online: 10 March 2015


背景:Engage AF-TIMI48においてアピキサバンを減量した時、血中濃度増加は下げられたのか、出血リスクはどうだったのかを評価する

方法:
・ワルファリン、エドキサバン60mg、エドキサバン30mgに無作為割付→CCr50-30または体重60kg以下またはP糖タンパク阻害薬(キニジン、ベラパミルなど)服用者のいずれかは半量投与

結果:
1)減量患者(n=5356):非減量患者(n=15749)に比べ虚血性脳卒中、出血、死亡率が高い

2)血中濃度、抗Xa活性(トラフ)には2〜3倍の広がりあり:血中濃度(16.0〜48.5ng/ml)、抗Xa活性(0.35〜0.85IU/mL)

3)減量による血中濃度減少:高用量29%、低用量35%減

4)減量による抗Xa活性減少:高用量25%、低用量20%減

5)抗Xa活性はより低いにもかかわらず、ワルファリンに比べたエドキサバンの有効性、安全性は保持された。

解釈:この所見は臨床的特徴に基づいたエドキサバンの用量設定が血中濃度超過の予防や脳卒中や出血のリスク減少に寄与するという戦略の妥当性を示し、エドキサバンの治療域が血栓塞栓症より大出血においては狭いことを示唆する

### エドキサバンで減量したグループがどのようなアウトカムだったのか、みんな(?)知りたかったわけですが、その結果が発表されています。
減量したほうがしないよりも脳梗塞も出血も、減量しないエドキサバン群より増えるけれども、それでもワルファリン群よりは良いという結果です。

血中濃度や抗Xa活性は減量半分で20〜30%減ってしまうわけで、本来減らないような減量基準にすべきだと思うのですが、それでも同様のクライテリアのワルファリン群よりは虚血性脳卒中も出血も少ないということで、血中濃度や抗Xa活性にも有効性を持つ範囲に幅があることが示唆されます。

ただしグラフをよく見ると低用量の時は虚血性脳卒中に限って見るとワルファリン群よりハザード比で1.43(非減量群)、1.79(減量群)と増えていますね。また減量して出血が増えるのは奇異ですが、増えたのは60mgを30mgにした時のみで、大出血で2.66%が3.05%、頭蓋内出血が0.34%が0.57%になっています。

この論文の図2が非常に興味深く(Free論文でないのでアップは出来ませんが)、エドキサバンの血中濃度増加に連れて大出血は急峻に増加しますが、脳卒中/全身性塞栓症は緩徐に減少し、頭蓋内出血はほとんど増えないことが示されています。これをみると、かなり低く狭い範囲の濃度でのみ大出血<脳卒中/全身性塞栓症となるようです。

60kgという縛りのため、特に日本人の高齢女性は添付文書のクライテリアからはほとんど30mgになりそうですので、そういう意味ではこのサブ解析を見ても、30mgをどのような場面に使うかまだ検討が必要という感じでしょうか

$$$ 本日3月11日。午後2時46分、患者さん、スタッフとともに、待合室で黙祷を捧げました。
by dobashinaika | 2015-03-11 23:16 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)

ワルファリン先行内服の有無はエドキサバンとの比較に影響するか:EHJ

Edoxaban vs. warfarin in vitamin K antagonist experienced and naive patients with atrial fibrillation
Michelle L. O'Donoghue et al
EHJ 2月16日


目的:ENGAGE AF-TIMI48試験患者の、ワルファリンナイーブと服薬経験者におけるエドキサバンvs.ワルファリンの有効性安全性の比較成績
を検討

方法:
・ENGEGE AF登録21105人
・追跡期間中央値2.8年
・主要エンドポイント:脳卒中/全身性塞栓症
・ビタミンK阻害薬(VKA)ナイーブ or VKA経験者(60日以上連続処方)

結果:
1)高用量エドキサバンの脳卒中/全身性塞栓症ハザード比(対VKA):
VKAナイーブ:0.71 (0.56-0.90)
VKA経験者:1.01 (0.82-1.24, P interaction=0.028)

2)低用量エドキサバンの脳卒中/全身性塞栓症ハザード比 (対VKA):
VKAナイーブ:0,92 (0.73-1.15)
VKA経験者:1.31 (1.08-1.60; P interaction=0.019)

3)高用量、低用量ともVKA先行の有無にかかわらず大出血は有意に減少:
P Interaction=0.90, 0.71

結論:心房細動患者において、エドキサバンはVKA経験者に比べてよりもVKAナイーブと比べるとでより大きな効果を示した。エドキサバンはVKAの先行にかかわらず、ワルファリンよりも大出血を有意に減らした。

### VKAナイーブのTTRは64.6%、VKA経験者のTTRは70.8%で、特に最初の90日のTTRはナイーブ43%、経験者59%です。またナイーブ患者よりも経験者のほうが高齢者が多く、脳卒中既往例やDM、高CHADS2スコアなど心血管系リスクが比較的高い患者だったようです。

内服開始60日以上からの症例ですので、導入当初の不安定な時期は考慮されないとしてもやはりVAK経験者のほうが、ハイリスクとはいえアドヒアランスに優れ、何かと「経験済み」ですのでアウトカムが良くなってしまうとも考えられます。

一方で、同様の検討が論文化されているのは、ダビガトランだけのように思いましたが、Editorialでのべられているように他のNOACの大規模試験の結果を一覧するとVKA経験者の定義、患者プロフィールの違いなどにより、必ずしも対VKAナイーブの人との比較のほうがより効果が大きいということもできないようです。

ワーファリン内服者でTTR良好な人ではNOACに変えることは少なく、新患の人は最初からNOACというパターンが多いと思われますが、上記のような様々な要素を考慮に入れる必要があり、Editorialでは必ずしもVKAの先行のみを意思決定の指標としないよう指摘していますね。

ダビガトランでの同様の検討です。
http://dobashin.exblog.jp/11752724/

$$$ 写真ネタが尽きたので、お気に入りの音楽から。
昔からクラシック音楽大好きですが、これは昨年の私的ベスト版。クラウディオ・アバドは2013年3月スイスでこの演奏をし、この年の秋には松島の地でコンサートを行うことになっていましたが来ること能わず、2014年1月にお亡くなりになっています。その意味でもこの演奏は特別の感慨を持って聞いてしまいます。私たちはたとえば明日まであれをして、そのためにはこれをして、といったように日々の生活上のこまごました「目的連鎖」の中で生きているわけですが、いっぽう良い音楽とか、良い映画、良い演劇とかに出会ったときは、ああ、私はこの感動を味わうために生きているんだ、と思う瞬間があるわけです。現代を生きるという事は、そうした輝く瞬間は二次的なことととらえられやすく、大半の人は日々の目的連鎖をあくせくしながら歩いているのかもしれません。そして年をとるとますます、その瞬間が輝くような経験から遠ざかるわけです。アルゲリッチとアバドは、そうじゃなくてやっぱり瞬間のはっとするような感動や経験にこそ「生」があるのだということを再認識させてくれます。とにかく音楽っていいなあとしみじみ思わせてくれる一枚。

モーツァルト:ピアノ協奏曲第20番&第25番:マルタ・アルゲリッチ/クラウディオ・アバド
a0119856_23323868.jpg

by dobashinaika | 2015-02-24 23:37 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)

エドキサバンは透析で除去できるか?:TH誌

Pharmacokinetics, safety, and tolerability of edoxaban in end-stage
renal disease subjects undergoing haemodialysis
Dolly A. Parasrampuria
Thrombosis and Haemostasis 1月8日


エドキサバンの透析データが第一三共から示されています。

・透析の必要な末期腎不全(ESRD)患者対象の第1相試験
・透析前2時間または非透析日にエドキサバン15mg1日1回投与
・透析前後で血中濃度他の各指標に変化なし

結論:透析はエドキサバンの血中からの除去法としての効果はない

###エドキサバンは腎排泄率50%。タンパク結合率40〜59%です。一般に蛋白結合率型は高いほど、透析はされにくく、各NOACのタンパク結合率はダビガトラン34〜35%、リバーロキサバン92〜95%、アピキサバンは87%と報告されており、ダビガトランは透析可能ですが、リバーロキサバン、アピキサバンは透析困難と言われていました。

エドキサバンはダビとリバーロ、アピの中間なのでどうかと思っていましたが、透析は難しいようですね。

$$$デパートの名古屋フェアで天むす。やっぱり本場のは美味しい。
a0119856_2337927.jpg

by dobashinaika | 2015-01-16 23:37 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)

リクシアナおさらい:30mgは1錠748円、60mgは1錠758円

4番目のNOAC、リクシアナ(エドキサバン)錠60mgが11月25日に、薬価収載され、12月8日に発売になると発表されたようです。
https://www.medicallibrary-dsc.info/di/lixiana_tablets_60mg.php

これで同薬の15mg、30mg、60mgの3つの剤型が全て使えることになり、私達は4種類のNOACを手中に収める可能性が示されたわけです。
簡単にリクシアナのおさらいをしたいと思います。

<薬価>
リクシアナ60mg:758,1円→1ヶ月(30日)6822.9円(3割負担)、4548.6円(2割負担)、2274.3円(1割負担)
リクシアナ30mg:748.1円→1ヶ月(30日)6732.9円(3割負担)、4488.6円(2割負担)、2244.3円(1割負担)

ちなみにプラザキサ110mgx2:478,6円、プラザキザ150mgx2:545.6円、イグザレルト10mg:383.4円、イグザレルト15mg:545.6円、エリキュース2.5mgx2:298.0円、エリキュース5mgx2:545.6円

ただし、だれでも考えつくように60mgを半錠分割処方すれば30mg分を379.05円で買うことは可能かと思われます。処方の書き方、または半錠処方の安全性などをどう考えるかにもよると思いますが。

<用法・用量>
・1日1回
・体重60kg以下:30mg、体重60kg超;60mg
・60kg超の人でも以下のひとは30mg:
キニジン、ベラパミル、エリスロマイシン、シクロスポリン併用
CCR30〜50
・CCr15〜30未満:30mg慎重投与
・CCr15未満:禁忌

<薬物動態>
・生物学的利用率:50〜60%
・蛋白結合率:40〜59%
・腎排泄率:50%
・CYP代謝:4%未満

<ENGAGE AF試験の対象>
・CHADS2スコア2点以上(平均CHADS2スコア2.8点)
・年齢中央値72歳
。ワルファリン群のTTR平均値64.9%
・アスピリン併用例29%、抗血小板薬2剤以上併用禁止

<ENGAGE AFアウトカム(対ワルファリンハザード比)>
・脳卒中/全身性塞栓症:30mg=1.13(0.96−1.34:p=0.10)、60mg=0.87(0.73-1.04:p=0.08)
・大出血:30mg=0.47(0.41-0.55:p<0.01)、60mg=0.80(0.71-0.91:p<0.01)
・頭蓋内出血:30mg=0.30(0.21−0.43:p<0.01)、60mg=0.47(0.34-0.63:p<0.01)
・虚血性脳卒中:30mg=1.41(1.19−1.67:p<0.01)、60mg=1.00(0.83-1.19:p=0.97)
・消化管出血:30mg=0.67(p<0.001)60mg=1.23(p=0.03)
・心筋梗塞:30mg=1.19(0.95−1.49:p=0.13)、60mg=0.94(0.74-1.19:p=0.60)
・全死亡:30mg=0.87(0.79−0.96:p=0.006)、60mg=0.92(0.83-1.01:p=0.08)

従来から言われているように、ワルファリンに比べ、脳卒中/全身性塞栓症は同等、大出血はかなり少ない、頭蓋内出血はかなり少ない、虚血性脳卒中は30mgで増える、消化管出血は減る、心筋梗塞は同等、全死亡は30mgで減る、とざっくり言えば言えます。

30mgは特に出血が恐ろしく少ないですね。ISTH基準の大出血の年間発症率が1.61%で単純にワルファリンの半分、頭蓋内出血も0.26%でこれはワルファリンの3分の1くらいと、ほとんど抗凝固薬を何も飲んでいないのと同じレベルに近いですね。

まあ一番最後にでた論文ですし、ワルファリンへの切り替え法や入念な第II相試験など、様々に工夫が凝らさせていますので、その分は勘案する必要はあるかもしれません。

一方、30mgでは虚血性脳卒中が増えているのが、一番頭を悩ませます。15mgに容量調節した例に多いようですが、サブ解析の論文化がまたれるところです。

日本人、特に65歳以上の女性となると、30mgの人がかなりの割合になると思われます。30mgは1日1回で安全性は高い(使い方によっては他のNOACより安い)となると可能性は感じさせます。

ただし、まだ観察研究はゼロですし、プライマリ・ケア医は当分様子見でよろしいと思います。
なお既に静脈血栓症の適応があるので、長期処方がいきなりできますね。

ENGAGE-AFのブログはこちら
エドキサバンの薬物動態の総説はこちら

$$$ 一昨日紹介した神社のもみじ、やはり青空に映えます。小雨のときとはまた違った趣ですね。
a0119856_23164350.jpg

by dobashinaika | 2014-11-28 23:20 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)

心房細動に対する第4の新規経口抗凝固薬リクシアナ登場。薬価はどうなるのか

本日、リクシアナ(第一三共)に「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」「静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制」の効能・効果が追加承認されました。これで非ビタミンK阻害経口抗凝固薬 (NOAC)が4種になったわけです。

http://www.daiichisankyo.co.jp/news/detail/006190.html

用法用量は
「通常、成人には、エドキサバンとして以下の用量を1日1回経口投与する。
体重60 kg 以下: 30 mg
体重60 kg 超: 60 mg  なお、腎機能、併用薬に応じて1 日1 回30 mgに減量する。 」
とのことです。

減量基準が大変注目なわけですが、本家のENGAGE AF試験では60㎎割付で「CCr30-50、体重60kg、P糖タンパク阻害薬(ベラパミル、キニジン)のうち1つ以上」の要件があれば30㎎へ減量となっています。

メーカーさんの改訂添付文書には体重60kgで分け、60kgを超える例でも「腎機能・併用薬に応じて減量」となっているようです。〈用法・用量に関連する使用上の注意>のところに60kgを超える患者でも(1 )キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマ イシン、シクロスポリンの併用 ( 2 )クレアチニンクリアランス30mL/min以上50mL/min以下 の場合は30㎎にするよう記載されています。
https://www.medicallibrary-dsc.info/di/lixiana_tablets_30mg/pdf/pi_lix_1409.pdf

同薬30㎎は、これまでのNOACで最も出血が少ないため、高出血リスク例では期待できますが、上記大規模試験では無作為割付のため、「減量基準に合致して30㎎に減量した例」でのエビデンスがほしいわけです。

これについては一応先にバルセロナで行われた欧州心臓病学会で、ENGAGE AF試験のサブ解析が報告され、用量調整を受けて30㎎に減量した群でも、調整しないではじめから30㎎だった例と同等の有効性、安全性が示されているようで、メーカーのHPで見ることができます(ただし論文はまだ出ていないようです)。
http://www.daiichisankyo.co.jp/news/detail/006183.html


60㎎製剤はまだ出ていないので、当面30㎎x2を出していいのでしょうか?
とすると薬価は
30㎎1日1回で727.3円
30mgx2、1日1回で1454.6円になります。

他のNOACの高用量の方でも1日530.4円ですので、今までで一番高価ということになります。
60㎎製剤の薬価はいくらになるのでしょうか?

以前のエドキサバン論文についてはこちら
http://dobashin.exblog.jp/19001412/
by dobashinaika | 2014-09-26 18:23 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)

第4の新規抗凝固薬エドキサバンの実力は?:ENGAGE AF試験を読む

NEJM11月19日付オンライン版より

Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation
DOI: 10.1056/NEJMoa1310907


【疑問】エドキサバンはワルファリンに比べて有効性、安全性はどうか?

P:12誘導心電図で心房細動が記録されている21歳以上の人。CHADS2スコア2点以上。
<除外基準>
* CCr30未満
* 抗血小板薬2剤併用
* 中等度以上の僧帽弁狭窄症
* 抗凝固薬禁忌例、急性冠症候群、脳卒中30日以内など

E:エドキサバン60㎎1日1回(高用量群)、30㎎1日1回(低用量群)

C:ワルファリン:INR2.0〜3.0に管理

O:
* 一次エンドポイント(有効性):脳卒中/全身性塞栓症
* 一次エンドポイント(安全性);大出血(ISTH基準)
* 二次エンドポイント(有効性);脳卒中/全身管理を必要とする出血、心血管死

T:ダブルブラインド、ダブルダミーによる3群無作為割付
* CHADS2スコア2〜3点と4〜6点を1:1になるように割付
* 減量基準:CCr30-50、体重60kg、P糖タンパク阻害薬(ベラパミル、キニジン)のうち1つ以上

【結果】
1)一次エンドポイント(有効性):評価法=modified ITT、年間発症率
・ワルファリン 1.50%
・エドキサバン60mg 1.18%(ハザード比0.79:P<0.001(非劣性))
・エドキサバン30mg 1.61%(ハザード比1.07:P=0.005(非劣性))

2)一次エンドポイント(有効性):評価法=ITT、年間発症率
・ワルファリン1.80%
・エドキサバン60mg 1.57%(ハザード比0.87:P=0.08(優越性))
・エドキサバン30mg 2.04%(ハザード比1.13:P=0.10(優越性))

3)一次エンドポイント(安全性):年間発症率
・ワルファリン 3.43%
・エドキサバン60mg 2.75%(ハザード比0.80:P<0.001)
・エドキサバン30mg 1.61%(ハザード比0.47:P<0.001)

4)二次エンドポイント(有効性);年間発症率
・ワルファリン4.43%
・エドキサバン60mg3.85%(ハザード比0.96:P=0.005)
・エドキサバン30mg4,23%(ハザード比0.96:P=0.005)

5)心血管死:年間発症率
・ワルファリン 3.17%
・エドキサバン60mg 2.74%(ハザード比0.86:P<0.01)
・エドキサバン30mg 2.71%(ハザード比0.85:P=0.008)
a0119856_23561677.png

【結論】
* 両用量とも有効性に関してはワルファリンに対し非劣性
* 大出血、心血管死は有意に減少

### 日本時間で20日明け方に発表されました第4のNOACエドキサバンの大規模試験ENGAGE AFの結果です。

<いくつか確認事項>
* 平均年齢 71歳(RELY71, ROCKETAF 73, ARISTOTLE 70)
* 75歳以上40%(RELY40%, ROCKETAF 43.5%, ARISTOTLE 31.2%)
* 減量した人の割合25.4%(RELYー, ROCKETAF 20.7%, ARISTOTLE 4.7%)
* ワルファリン群の平均TTR68%64.9%(中間値は68%)(RELY64%, ROCKETAF 55%, ARISTOTLE 62%)
* ワルファリン投与歴59%(RELY50%, ROCKETAF 62%, ARISTOTLE 66%)
* 平均CHADS2スコア2.8 (RELY2.1, ROCKETAF 3.5, ARISTOTLE 2.1)

<他の試験とのハザード比比較>:エド60,エド30の順。カッコ内はダビ150/ダビ110/リバーロ/アピの順。*は有意差あり
* 脳卒中/全身性塞栓症(ITT):0.87, 1.13 (0.66*/0.91/0.88/079*)
* 大出血:0.80*, 0.47* (0.93/0.80*/1.04/0.69*)
* 頭蓋内出血:0.47*, 0.30* (0.40*/0.31*/0.67*/0.42*)
* 虚血性脳卒中:1.00. 1.41* (0.76*/1,11/0.94/0.92)
* 消化管出血:1.23*,0.67* (1.48*/1.08/1.48*/0.89)
* 心筋梗塞:0.94, 0.82 (1.27/1.29/0.81/0.88)

まず試験デザインとデータ解析ですが、追跡率は99.5%(脱落者1人)と驚異的です。TTRは悪くならないよう医師に勧告が出るようにしたため68%(中間値)と今まで最良です(平均は64.9%でRELYとほぼ同じ)

一次エンドポイントは通常のITT解析のほか、何らかの理由で割付後に一度も薬剤を服用せずに終わった例(各群23〜32例)をのぞいたmodified ITT解析も行われています。

先行3NOACとの比較を念頭に置いた今回の試験(対ワルファリン)の特徴を挙げてみました。
* 有効性(脳卒中/全身性塞栓)は同等(非劣性):ダビ150,アピは優位性あり、リバーロは非劣性
* 大出血は大変少ない:特に30mgはワルファリンの半分以下でこれまでで最小
* 頭蓋内出血も少ない:ダビガトラン、アピキサバンと同じくらいのハザード比
* 虚血性脳卒中は30mgで有意に上昇:先行3剤ではなし
* 消化管出血は60mgで有意に上昇(30mgでは減少):上部、下部とも増加
* 心血管死は減少

消化管出血と低用量での虚血性脳卒中増加が気になります。このへん、日本での発売時の用量に影響があるのかですね。

総じて、TTR68%と非常に優秀な管理のワルファリン群に対し一歩も引かず、有効性は同等、出血はかなり少ないということで、1日1回ということも考えると先行3剤に比肩する(部分的には上回るとも思わせる)結果だろうと思われます。

と、ついマニアックにいろいろ列挙してしまいましたが、とはいえ、やはりRCTです。高齢者、アドヒアランス低下者などリアルワールドの複雑性はこぼれ落ちています。

また4剤比較は、何回も言いますように間接比較であり、特にサブ解析同士の比較などはあまり意味が無いと思われます。それから一番最後のRCTなので、プロトコールにいろいろな工夫が凝らされていて、その点が結果に反映されている可能性もありますね。

私としては、まあそれでもワルファリンを使うべき時はきちんと使いながら、徐々に感触を見て行きたいと思います。

当日発表のスライドはこのサイトで見られます。
http://www.clinicaltrialresults.org/

同じNEJMのワルファリン管理に関する試験も相当面白そうですよ(明日アップ予定)。

※ENGAGE AFのTTRの記載で誤りがあったので上記赤字のように訂正いたします。
by dobashinaika | 2013-11-20 23:54 | 抗凝固療法:エドキサバン | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


by dobashinaika

プロフィールを見る
画像一覧

S M T W T F S
1 2 3
4 5 6 7 8 9 10
11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24
25 26 27 28 29 30

カテゴリ

全体
インフォメーション
医者が患者になった時
患者さん向けパンフレット
心房細動診療:根本原理
心房細動:重要論文リンク集
心房細動:リアルワールドデータ
心房細動:診断
抗凝固療法:全般
抗凝固療法:リアルワールド
抗凝固療法:凝固系基礎知識
抗凝固療法:ガイドライン
抗凝固療法:各スコア一覧
抗凝固療法:抜歯、内視鏡、手術
抗凝固療法:適応、スコア評価
抗凝固療法:比較、使い分け
抗凝固療法:中和方法
抗凝固療法:抗血小板薬併用
脳卒中後
抗凝固療法:患者さん用パンフ
抗凝固療法:ワーファリン
抗凝固療法:ダビガトラン
抗凝固療法:リバーロキサバン
抗凝固療法:アピキサバン
抗凝固療法:エドキサバン
心房細動:アブレーション
心房細動:左心耳デバイス
心房細動:ダウンストリーム治療
心房細動:アップストリーム治療
心室性不整脈
Brugada症候群
心臓突然死
不整脈全般
リスク/意思決定
医療の問題
EBM
開業医生活
心理社会学的アプローチ
土橋内科医院
土橋通り界隈
開業医の勉強
感染症
音楽、美術など
虚血性心疾患
内分泌・甲状腺
循環器疾患その他
土橋EBM教室
寺子屋勉強会
ペースメーカー友の会
新型インフルエンザ
3.11
未分類

タグ

(40)
(27)
(25)
(24)
(22)
(21)
(20)
(19)
(19)
(18)
(17)
(16)
(15)
(12)
(12)
(12)
(12)
(11)
(11)
(10)

ブログパーツ

ライフログ

著作

プライマリ・ケア医のための心房細動入門

編集

治療 2015年 04 月号 [雑誌]

最近読んだ本

感情で釣られる人々 なぜ理性は負け続けるのか (集英社新書)


幸福はなぜ哲学の問題になるのか (homo viator)


神話・狂気・哄笑――ドイツ観念論における主体性 (Ν´υξ叢書)

最新の記事

プライマリ・ケア外来でも発作..
at 2017-06-26 22:22
心房細動患者では,ワルファリ..
at 2017-06-23 22:15
米国プライマリケア外来でも過..
at 2017-06-20 19:26
低リスク症例では,NOACは..
at 2017-06-18 23:08
低用量適応のない例での低用量..
at 2017-06-17 00:01
ワルファリンの管理状況が良け..
at 2017-06-06 21:11
第10回 どばし健康カフェ「..
at 2017-06-06 08:17
やはり心房細動では血圧が高い..
at 2017-06-04 19:15
日本人の今後10年間の心房細..
at 2017-05-25 15:14
米国でも日本でもDOAC発売..
at 2017-05-19 00:01

検索

記事ランキング

最新のコメント

簡潔なまとめ、有り難うご..
by 櫻井啓一郎 at 23:16
いつも大変勉強になります..
by n kagiyama at 14:39
土橋先生論文を分かりやす..
by ekaigo at 17:41
コメントありがとうござい..
by dobashinaika at 21:03
先生のブログ(共病記)を..
by 大西康雄 at 13:07
コメントありがとうござい..
by 小田倉弘典 at 18:40
コメントありがとうござい..
by dobashinaika at 18:35
コメントありがとうござい..
by dobashinaika at 18:34
はじめまして 心房細動..
by 患者目線 at 08:36
脳梗塞を起こしているから..
by 心配性 at 06:36

以前の記事

2017年 06月
2017年 05月
2017年 04月
2017年 03月
2017年 02月
2017年 01月
2016年 12月
2016年 11月
2016年 10月
2016年 09月
2016年 08月
2016年 07月
2016年 06月
2016年 05月
2016年 04月
2016年 03月
2016年 02月
2016年 01月
2015年 12月
2015年 11月
2015年 10月
2015年 09月
2015年 08月
2015年 07月
2015年 06月
2015年 05月
2015年 04月
2015年 03月
2015年 02月
2015年 01月
2014年 12月
2014年 11月
2014年 10月
2014年 09月
2014年 08月
2014年 07月
2014年 06月
2014年 05月
2014年 04月
2014年 03月
2014年 02月
2014年 01月
2013年 12月
2013年 11月
2013年 10月
2013年 09月
2013年 08月
2013年 07月
2013年 06月
2013年 05月
2013年 04月
2013年 03月
2013年 02月
2013年 01月
2012年 12月
2012年 11月
2012年 10月
2012年 09月
2012年 08月
2012年 07月
2012年 06月
2012年 05月
2012年 04月
2012年 03月
2012年 02月
2012年 01月
2011年 12月
2011年 11月
2011年 10月
2011年 09月
2011年 08月
2011年 07月
2011年 06月
2011年 05月
2011年 04月
2011年 03月
2011年 02月
2011年 01月
2010年 12月
2010年 11月
2010年 10月
2010年 09月
2010年 08月
2010年 07月
2010年 06月
2010年 05月
2010年 04月
2010年 03月
2010年 02月
2010年 01月
2009年 12月
2009年 11月
2009年 10月
2009年 09月
2009年 08月
2009年 07月
2009年 06月
2009年 05月
2009年 04月
2009年 03月
2009年 02月
2009年 01月
2008年 03月
2007年 03月
2006年 03月
2005年 08月
2005年 02月
2005年 01月

ブログジャンル

健康・医療
病気・闘病

画像一覧

ファン