Xa阻害薬の中和薬Andexanet alfaの臨床効果:NEJM誌


Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors
N Engl J Med 2016; 375:1131-1141

疑問:Xa阻害薬中和薬Andexanet alfa (andexanet)の実臨床データはどうか?

方法:
・多施設,オープンラベル,単一群試験
・Xa阻害薬服用後18時間以内の大出血患者67人
・抗Xa活性,12時間後の止血効果を評価
・効果のある患者47人のベースライン抗Xa活性は75ng/ml以上

結果:
1)平均77歳,多くが心血管疾患合併

2)出血の多くは頭蓋内または消化管

3)ER受診後平均4.8時間でandexanet投与

4)投与後抗Xa活性:89%(リバーロキサバン)および93%(アピキサバン)低下

5)上記レベルは2時間後も不変。4時間後で39%(リバーロキサバン)および30%(アピキサバン)

6)12時間後止血率;完全または良好が47人中37人(79%)

7)血栓塞栓イベント(30日以内):18%

結論:Andexanet alfaの初回ボーラス及び2時間の点滴は,Xa阻害薬による大出血を明らかに減らした(79%の止血効果)。


### すでに第I相試験のデータもNEJMから出ていました。
http://dobashin.exblog.jp/21946788/

またダビガトランの中和薬は製造販売承認されたとのことです。http://prizbind.jp/

血栓塞栓イベントが18%というのが気になりますが。

$$$ 仙台市の薬局でもこうした取り組みが始まっています。医師の方といえば研修会はありますが,具体的なアクションは他の業種のほうが進んでいるように思います。
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# by dobashinaika | 2016-09-29 22:19 | 抗凝固療法:中和方法 | Trackback | Comments(0)

NOACの死亡率がワルファリンより低い場合は頭蓋内出血が少ないため:AMJ誌


Mortality in Patients with Atrial Fibrillation Randomized to Edoxaban or Warfarin: Insights from the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial
Am J Med 2016;129:850-857.


疑問:ENGAGE AF-TIMI 48でエドキサバンがワルファリンより心血管死が少なかった理由は?

方法:ENGAGE AF-TIMI 48試験の後付解析,2.8年追跡

結果:
1)全死亡:
ワルファリン群4.35%/年 vs. 高用量エドキサバン群3.99%/年,p=0.08
ワルファリン群4.35%/年 vs. 低用量エドキサバン群3.8%/年,p=0.006

2)心血管死(突然死,心不全死,虚血性脳卒中死),悪性腫瘍,他の非心血管死とも各薬剤群間で有意差なし

3)致死的出血124例:ワルファリン65例vs.高用量エドキサバン35例,p=0.003,低用量エドキサバン24例,p<0.001

4)致死的出血の大多数が頭蓋内出血;ワルファリン0.27%,高用量エドキサバン0.15%,低用量エドキサバン0.07%

結論:エドキサバン群がワルファリン群より低死亡率だったのは,大出血率が低かったことによるところが大きい。

### これまでNOACの予後改善効果は,アピキサバンと低用量エドキサバンでしか示されていませんでした。ダビガトラン150はp=0.051でギリで0.05より上だったように思いました(アピも確かぎりぎり下回っただけ)。低用量エドキサバンはその点かなり数値的にはしっかりワルファリンより予後改善が示されいるようです。

中身はやはり頭蓋内出血が大変少ないことが伺われます。抗凝固療法下の心房細動の予後は頭蓋内出血で決まる(RCT上は)ということですね。それだけ頭蓋内出血の威力は甚大なわけです。

頭蓋内出血は血圧が最大の危険因子と思われますので,これ見てむしろ抗凝固薬出したらしっかり血圧管理しなきゃと思います。

ただし,これはポストホック解析で統計的でどれだけ意味があるかわかりません。エドキサバンはリアルワールドデータが少ないので,リアルなコホートのデータを待ちたいところ。

ENGAGE-AF-TIMI48のブログはこちら
http://dobashin.exblog.jp/19001412/

$$$ 近くの道端にて
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# by dobashinaika | 2016-09-27 23:41 | 抗凝固療法:エドキサバン | Trackback | Comments(0)

アジア人の大規模コホートでもNOACはワルファリンに比べ虚血性脳卒中,頭蓋内出血ともに少ない:JACC誌


Thromboembolic, Bleeding, and Mortality Risks of Rivaroxaban and Dabigatran in Asians With Nonvalvular Atrial Fibrillation
J Am Coll Cardiol. 2016;68(13):1389-1401.


疑問:アジア人でもNOACはワルファリンより効果と安全性に優れているのか?

方法:
・台湾の国民健康保険データベース
・NVAF
・リバーロキサバン3916人,ダビガトラン5291人,ワルファリン5251人
・プロペンシティースコアマッチ

結果:
1)リバーロキサバン(10−15mg)87%,ダビガトラン(110mg)90%は低用量処方

2)虚血性脳卒中/全身性塞栓症:リバーロキサバン,ダビガトランがワルファリンに勝る (p = 0.0004 and p = 0.0006, respectively)

3)頭蓋内出血:リバーロキサバン,ダビガトランがワルファリンに勝る (p = 0.0007 and p = 0.0005, respectively)

リバーロキサバン
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ダビガトラン
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A:虚血性脳卒中/全身性塞栓症 ,B;頭蓋内出血

4)全死亡:リバーロキサバン,ダビガトランがワルファリンに勝る(p < 0.0001 and p < 0.0001, respectively)

5)2つのNAOC間では虚血性脳卒中/全身性塞栓症,頭蓋内出血,心筋梗塞,死亡率に差なし

6)リバーロキサバンのほうがダビガトランより消化管出血による入院多い (p = 0.0416)が,オントリートメント解析では差ない

結論:アジアでのリアルワールドでは,リバーロキサバンとダビガトランはワルファリンにくらべ,虚血性脳卒中/全身性塞栓症,頭蓋内出血,死亡率の点で優位。心筋梗塞,消化管出血による入院は同等。

### 台湾の大規模データベース。平均年齢71(ワルファリン)〜75歳程度(NOAC)。CHA2DS-VAScスコア平均4点程度の集団です。

絶対数を見ますと,虚血性脳卒中/全身性塞栓症はリバーロキサバンが年間3.07%,ダビガトランが3.65%,ワルファリンが5.6〜5.7%ですが,RCTではリバーロが2. 1%(ROCKT-AF),ダビが1.53%(RE-LY110mg),ワルファリンが1.6〜2.45でいずれも台湾のほうが高率です。

頭蓋内出血は,リバーロが0.77%,ダビが1.0%,ワルファリンが2.22〜2.47%ですが,RCTではリバーロ0.5%,ダビ110で0.23%,ワルファリンは0.7〜0.85%で,やはり現実世界のほうが高率にでています。

ざっくり言えば脳卒中/全身性塞栓症,頭蓋内出血とも年間2人/100人程度,NOACがワルファリンより少ないという感じですね。

ちなみに日本のJ-リズムの追跡結果では脳卒中/全身性塞栓症はNOAC2.1%,ワルファリン4.9%。大出血はNOAC2.4% ,ワルファリン5.9%で,塞栓症は台湾より低率でした。
http://dobashin.exblog.jp/22617964/

先日のBMJのデンマークコホートでも脳卒中/全身性塞栓症はNOAC2.8〜3.3%で台湾に近い数字です。現実世界では,RCTよりも複雑でハイリスク症例が含まれてるいるからと考えられます。
http://dobashin.exblog.jp/22920328/

またリバーロもダビも低用量で日本の実使用に近いと考えられ,特にRCTで低用量とされたリバーロ15〜10,ダビ110でもRCTよりは虚血性脳卒中の発症率は高いものの,ワルファリンと比べればかなり優位という結果でした。

これを読むとアジア人でもやぱりNOACでいいのか,と思わせます。追跡期間が1年と短いですが,反対に1年でも有意差がこれだけつくのかという気もします。NOAC強しかなあ。ワルファリン派としては,でもまだワルファリンも生きる道はあるとつぶやきたいところですが,,

$$$ 先日の投稿人(ワタシですが)の血圧,脈拍です。7が4つ並んだので思わずご報告します。
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# by dobashinaika | 2016-09-20 23:33 | 抗凝固療法:疫学、実態調査 | Trackback | Comments(0)

主要評価項目がポジティブ。それで十分か?:NEJMから論文の読み方指南


The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?
N Engl J Med 2016; 375:971-979

NEJMからクリニカルトライアルの結果がポジティブのときどう考えればよいのか,についての指南がでています。

各論で様々な循環器系のトライアルの解釈法が示されており,こちらが圧巻です。製薬企業からのPRや講演会では触れられないような”不都合な真実”が次々と紹介されており,思わず全文読んでしまいました。

ACCのメーリングリストで10のポイントにまとまっていますので,論文紹介を本文から改変挿入し紹介します。
Primary Outcome in Clinical Trials and Clinical Significance
Sep 08, 2016 | Debabrata Mukherjee, MD, FACC

1.主要評価項目が統計的有意差の持つことは,新しい治療法が受け入れられるための典型的な必要条件である。しかし十分ではない。

2.臨床試験の総合的判断は多くのステークホルダー,たとえば(試験の)統制者,読者,雑誌編集者,査読者,専門家,ガイドライン作成委員会,医師,患者,批評家らによって吟味される。

3.提示された所見が実臨床のプラクティスに影響を与えるに十分なエビデンス足り得るかを決めるには,そのデータのより深い解釈と早期の追試験が必要である。
→例:CAST試験では不整脈治療が死亡率を増加させるという予期せぬ有害事象を明らかにした。

4.以下のキークエスチョンに答えることが,どの”ポジティブ”試験が実臨床のプラクティスを向上させるにたるのかの判断の一助となる。

P<0.05は十分に強いエビデンスを提供しているか:P値は偽陽性率を表すので,効果がより疑わしい場合より小さなP値が必要なことあり。
→PARADIGM-HF(sacubitril–valsartan versus enalapril,心血管死または心不全入院):P<0.00001でありsacubitril–valsartanの保険償還が認められた。
→SPAINT I(NXY-059 versus placebo,急性虚血性脳卒中の機能回復):P=0.038,追試では否定(P=0.33)

・治療のベネフィットの大きさはどのくらいか?:相対リスクだけでなく絶対リスクも明らかに改善しているかを検討。
→IMPROVE-IT(ezetimibe vs placebo,ACS患者の予後,スタチンに上乗せ):ハザード比0.94 (95%CI, 0.89 to 0.98; P=0.016)だが,4年間のイベント差は32.7%vs 34.7%で2%しか違わない→FDAは心血管イベント減少ヘの適応拡大を認可せず
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・その主要評価項目は臨床的に重要か?:
<サロゲートアウトカム>
→ACCORD(糖尿病強化療法vs 標準治療):HbA1cは減少,だが心血管イベントは低下せず,死亡率はむしろ上昇
→LIDO(levosimendan vs dobutamine,心不全治療);血行動態の改善があり多くの国で認可されたが,より大規模なSURVIVEでは死亡率に有意差なし。FDAは認可せず。
<複合アウトカム>
→RITA-3(ACSに対するインターベンションvs保存的治療):複合アウトカムは9.6% vs.14.5%, P=0.001.その年のECSでは”インターベンションが命を救う最初の証拠”と紹介されたが,実際有意な改善は狭心症の比率のみ。心筋梗塞,死亡率に差はなし。ただしその後の追跡調査やメタ解析では予後改善効果あり。
→EXPEDITION(cariporide versus placebo,バイパス術後患者):複合アウトカムはP=0.0002。しかしながら心筋梗塞は減ったが(P=0.000005),死亡率,心血管イベントはむしろ増加(P=0.02,P<0.001)

副次評価項目は(主要評価項目を)支持するものか?
→ SAINT I(上記):副次評価項目である機能回復スコアは改善せず
→対象的にEMPA-REG OUTCOME(empagliflozin versus place,糖尿病):複合アウトカムは 0.86 (95% CI, 0.74 to 0.99; P=0.04)でギリギリ.しかしこの結果は心血管イベントのみ(0.62; 95% CI, 0.49 to 0.77; P<0.001),全死亡 (P<0.001),心不全入院(P=0.002)でより効果の増大が見られた。

・主要な所見は,重要なサブグループでも同様か?
→PLATO( ticagrelor than with clopidogrel,ACS);複合アウトカムはチカグレロル>クロピドグレルだが,アスピリン高用量ではチカグレロルが劣位。低用量では優位
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・その試験は信頼するに十分な大きさか?

・安全はポジティブ効果を釣り合っているか?

・リスクベネフィットバランスは患者特異的なものか?

・試験デザインや運用に致命的欠陥はないか?

・その所見は自分音患者に適応できるか?

5.もし効果と安全性の評価項目が説得力のあるものであれば,次のステップとしては全体の質と内的妥当性の評価である。

6.その所見はリアルワールドの治療効果(+ネットクリニカルベネフィット)に応用できるか?

7.異なるタイプのヘルスケアシステムにかかわらず費用対効果を算定することは,(実際の治療への)どの程度寄与するか(その後の新治療適用に影響する)の決定につながる。

8.そのエビデンスがケアの大きな進歩となるか,またはより進んだ試験を必要性を警鐘するようなものかを決めるには,様々なステークホルダーによるエビデンスへの包括的アプローチが必要である。

9.ガイドライン作成委員会は知識ベースの統合と,新治療のためのエビデンスの強度層別化のために重要な役割を担う。その推奨は臨床に強い影響を与える。

10. しかし,結局はポイントオブケアを担う医師が,それぞれの患者に最善の意思決定を追うために,クリニカルトライアルを正確に読み解く責任を負う。また保険上あるいはガイドライン上の推奨を統合する責任を負う。

### もっとたくさん論文実例が紹介されて面白いのですが,個人的労力としてこの辺まで。気が向いたらまた訳します。
一つの論文がポジティブデータだったとしてもそれだけで臨床判断を急ぐべきでない。後人の解釈や追試,ガイドラインなどの評価が最終的には必要,という真っ当な視点かと思います。

$$$ 某施設の横を歩いていたらこの張り紙。全部の窓に貼ってあり,即退散しました。
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# by dobashinaika | 2016-09-16 23:42 | EBM | Trackback | Comments(0)

アジア人心房細動大規模データべースでは50歳以上から抗凝固薬の適応:Stroke誌


Validation of a Modified CHA2DS2-VASc Score for Stroke Risk Stratification in Asian Patients With Atrial Fibrillation
A Nationwide Cohort Study
Stroke. 2016;STROKEAHA.116.013880, published online before print September 13, 2016


台湾の国内データベースに基づく興味深い検討がでています。

目的:CHA2DS2-VAScスコアの年齢部分を現行の65〜74歳から50〜74歳に広げた場合,予測能はどうなるか?

方法:
・新規の心房細動と診断された224866人対象
・抗凝固療法をしていない124,271人において,CHA2DS2-VAScスコアとmCHA2DS2-VAScスコア(50〜74歳)の予測能を比較

結果;
1)mCHA2DS2-VAScスコア1点(男性)または2点(女性)にすると,ワルファリンの使用で虚血性脳卒中が30%減少

2)頭蓋内出血は不変

3)ネットクリニカルベネフィットもmCHA2DS2-VAScスコアのほうが良好

結論:アジア人心房細動コホートでは,mCHA2DS2-VAScスコアは,もともとのCHA2DS2-VAScスコアよりパフォーマンス良好。より多くのネットクリニカルベネフィット陽性患者を抽出できる。

### 台湾のコホートではこうなるのですね。同様の研究は以下でも垣間見えます。
http://dobashin.exblog.jp/20904993/
http://dobashin.exblog.jp/20288437/

一方日本は3大コホートでの脳塞栓発症率自体かなり低く,65歳〜74歳でさえ危険因子とはなりえませんでした。
http://dobashin.exblog.jp/20541922/
伏見でも,75歳以上としています。
http://dobashin.exblog.jp/21820445/

この差は何でしょうか。血圧その他の周辺管理の違いか。選択バイアスか。
流石に50歳からNOACを出す気にはなれません。
日本もビッグデータはよ,って言いたいところです。

$$$ 月は見えなかったけどお月見
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# by dobashinaika | 2016-09-15 22:12 | 抗凝固療法:適応、スコア評価 | Trackback | Comments(0)


土橋内科医院の院長ブログです。心房細動やプライマリ・ケアに関連する医学論文の紹介もしくは知識整理を主な目的とします。時々日頃思うこともつぶやきます。


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